研發失敗意味著資金投入的損失和股票價格的下跌，雖然大型藥企大多可以承受，但對於小型藥企而言，新藥研發失敗有可能導致整個企業的破產。今年是新冠病毒席捲全球的第二年，許多臨床研究因為疫情原因不得不中斷，今天我們綜合Next Pharma資料庫、Fierce Biotech、行業公告等公開渠道的資訊，盤點2021年國內外十大臨床研究失敗產品。
國內部分
1. 康柏西普海外臨床研究失敗，國內新適應症審批受阻（康弘藥業）
2021年4月25日晚，康弘藥業公告稱，公司核心產品康柏西普海外3期臨床Panda研究失敗，根據其公告：參與本次試驗的68個試驗中心，有一半以上的受試者視力在注射後較基線變化等於甚至低於零，基於這一結果，康柏西普全球KH916全面暫停。預計其未來已無法帶來經濟利益流入，該為其5年的全球臨床專案截至2020年末累計資本化支出共13.97億元，全部轉入當期損益。
與此同時，康柏西普在國內的新適應症獲批同樣受阻。根據近期從CDE（國家藥品監督管理局藥品審評中心）官網看到的訊息，康柏西普國內申請的RVO適應症（CXSS2100012）12月13日被CDE第二次退回，要求再次增補材料，RVO新適應獲批撲朔迷離。不排除RVO適應症申請最終結局會像Panda研究一樣，以失敗告終。截至12月17日晚收盤，康弘藥業股價相較於2021年初最高點已經大幅跳水，僅剩三分之一。
（來源：CDE官網 12月19日）
2. 多納非尼治療晚期結直腸癌的Ⅲ期臨床（澤璟製藥）
2021年8月17日，澤璟製藥宣佈了甲苯磺酸多納非尼片的兩項III期臨床試驗結果，在治療二線以上晚期結直腸癌的結果分析中顯示，多納非尼相較於對照組在中位總生存期（mOS）的主要療效指標上未達到預設的優效目標，決定終止多納非尼單藥治療該適應症的進一步開發。
該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗（ZGDC3），共計入組患者 536 例，主要目的是評價多納非尼治療二線以上晚期結直腸癌的有效性，次要目的是考察多納非尼的安全性和耐受性。澤璟製藥對於該項研究失敗給出的初步原因是：部分對照組患者不規範使用其它治療藥物；入組的患者多為末線，疾病進展較快；試驗開展過程中，晚期結直腸癌後線標準治療已經發生較大改變。
多納非尼是一種口服多靶點、多激酶抑制劑類小分子抗腫瘤藥物。2021年6月，多納非尼一線治療晚期肝細胞癌適應症獲批上市。目前，多納非尼片聯合柔紅黴素和阿糖胞苷治療複發性急性髓系白血病（AML）的I期試驗仍在進行中，還開展了多項與腫瘤免疫治療藥物聯合治療晚期腫瘤的研究。
海外部分
1. 服抗新冠病毒藥物Avigan（法匹拉韋）臨床試驗在主要終點上沒有達到統計學意義。（Toyama Chemical/Appili Therapeutics）
Avigan(Favipiravir) 是一種病毒 RNA 依賴性 RNA 聚合酶(RdRP)的選擇性抑制劑，對包括新型冠狀病毒在內的單鏈 RNA 病毒具有強效抗病毒活性。2021年11月12日，Appili Therapeutics Inc.宣佈3期PRESECO臨床試驗評估口服抗病毒藥物Avigan法匹拉韋治療輕度至中度新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的臨床試驗在持續臨床恢復時間的主要終點上沒有達到統計學意義。訊息出來後，11月11日股價大跌15%，導致臨時停牌。11月12日，IIROC決定對Appili Therapeutics公司恢復交易，截止到北京時間23點，股價繼續暴跌65%，兩個交易日合計暴跌80%。
2. Balixafortide未能透過HER2陰性乳腺癌3期臨床，股價下滑近70%（Polyphor）
瑞士生物技術公司Polyphor、其關鍵癌症產品Balixafortide未能通過後期試驗，未來充滿不確定性。
該試驗是一項名為Fortress的3期測試，該公司的的GPCR衍生的藥物balixafortide在400多名晚期HER2陰性乳腺癌患者中與Eisia公司的Halaven（eribulin）一起聯用。
在6月28日早上的一次更新中，Polyphor公司表示，該研究的共同主要終點，即客觀反應率（ORR）沒有達到預期（13%對13.7%，p值為1.00）。6月28日早上，Polyphor的歐洲股價下跌了約70%。
3. 口服乙型肝炎病毒EDP-721暫停研發計劃（Enanta Pharmaceuticals）
Enanta Pharmaceuticals正在停止其針對EDP-721的口服乙型肝炎病毒（HBV）計劃的工作，此前在1期研究中發現了嚴重的安全問題。EDP-721是一種口服HBV RNA治療藥物，在健康志願者的1期研究中一直處於遞增劑量的方案，但在給予藥物後，在這些健康受試者中發現了"不良事件"。
4. Venglustat治療常染色體顯性多囊腎病的II/III期研究
2021年6月1日，賽諾菲停止了venglustat在常染色體顯性遺傳性多囊腎病（ADPKD）中的關鍵臨床試驗。Venglustat是一種新型的口服研究性療法，可能透過抑制異常GSL積累來減緩某些疾病的進展。不過其2/3期研究發現，與安慰劑相比，venglustat並沒有顯著降低ADPKD患者的總腎容量生長率。
5. Tilsotolimod未能達到治療黑色素瘤3期研究的主要重點（Idera Pharmaceuticals）
3月18日，Idera Pharmaceuticals宣佈，TLR9激動劑Tilsotolimod（IMO-2125 ）聯合CTLA4抗體伊匹木單抗治療PD-1難治性晚期黑色素瘤的關鍵註冊性臨床3期研究（ILLUMINATE-301），未達到ORR的主要終點。應答率不佳導致Idera的股價下跌了55%。
Tilsotolimod，之前被稱為IMO-2125，於2017年進入人們視野，當時Idera報告了接受TLR9激動劑與百時美施貴寶抗CTLA-4抗體Yervoy聯合使用的九名患者中的四名的出現應答。這些患者對抗PD-1抑制劑出現抵抗，這增加了儘管接受Keytruda或Opdivo但仍有相當數量進展人的希望。但在較大的2期臨床研究中，其應答率僅一半，未達到預期。現在，第3階段的資料對替索托莫德的前景造成了又一次打擊。接受替索托莫德和Yervoy的患者的客觀反應率為8.8%，而僅接受Bristol Myers藥物的患者為8.6%。
6. Otividex治療梅尼埃病的III期研究（Otonomy）
2月22日，Otonomy釋出訊息，宣佈Otividex治療梅尼埃病（曾稱美尼爾病）的III期臨床試驗未達到主要終點。受此訊息影響，Otonomy股票下跌44％，收於3美元。
梅尼埃病是一種特發性內耳疾病，主要的病理改變為膜迷路積水，臨床表現為反覆發作的旋轉性眩暈、波動性聽力下降、耳鳴和耳悶脹感，可造成永久性的聽力損失。Otividex是地塞米松的緩釋製劑，該試驗是一項在美國和歐洲開展的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究。
在兩項早期的3期研究產生混合資料近四年後，研究人員隨機分配了148名患有Ménière's（一種引起眩暈等症狀的內耳疾病）的患者，接受單次鼓板內注射類固醇地塞米松或安慰劑的緩釋製劑。主要終點評估了第三個月患者日記中記錄的眩暈天數。在該分析中，Otividex並不比安慰劑更好，導致該研究未達到其主要終點，p值為0.312。然而，Otonomy還提出了一項每方案分析，其中減少了12名患者，將Otividex與眩暈天數下降聯絡起來，P 值為 0.031。
7. Telaglenastat治療非鱗狀非小細胞肺癌的Ⅱ期研究（Calithera Biosciences）
11月5日，Calithera Biosciences宣佈決定終止Telaglenastat聯合化療+免疫標準護理一線治療IV期非鱗非小細胞肺癌的臨床Ⅱ期研究（KEAPSAKE），終止研究的原因是在接受telaglenastat治療的患者中缺乏臨床獲益的證據。
KEAPSAKE是一項隨機、安慰劑對照的雙盲研究，納入具有KEAP1或NRF2突變的IV 期非鱗非小細胞肺癌(NSCLC)患者。2021年10月27日揭盲時，共有40例患者被隨機分組接受治療。揭盲時可用的療效資料，包括研究者評估的無進展生存期 (PFS)，並未證明臨床獲益。同時，資料分析得出的進一步結論是，該研究取得陽性結果的可能性非常低。因此，在 KEAPSAKE指導委員會成員同意的情況下自願停止該研究。
8. Eryaspase治療胰腺癌的III期研究
10月25日，Erytech Pharma宣佈，Eryaspase 二線治療轉移性胰腺癌患者的Ⅲ期研究（TRYbeCA-1）頂線結果，與單獨化療相比，試驗組未達到其總生存期 (OS) 的主要終點。受此訊息影響，ERYTECH跌幅達到40%（-39.96%）。本次TRYbeCA-1研究共納入512例患者，與單獨化療相比，eryaspase治療組的OS有所改善，風險比 (HR) 為0.92（95%CI, 0.76-1.11)；然而，在意向治療人群中，差異無統計學意義（p=0.375）。使用eryaspase加化療的中位OS為7.5個月（95% CI，6.5-8.3），而單獨化療為6.7個月（95% CI，5.4-7.5）。
原文連結：盤點2021年臨床研究失敗重磅藥品
來源：思齊俱樂部
