近期，在美國血液學會（ASH）年會中，Fate Therapeutics(以下簡稱Fate)公佈的iPSC-NK臨床資料引起各方廣泛關注。作為誘導多能幹細胞（iPSC）的先驅企業，Fate致力於開發以iPSC衍生的“現貨型”細胞免疫療法。
與既往相比，Fate此次公佈的臨床資料進一步驗證了FT516和FT596管線的安全性、有效性，並且初步展示了FT516和FT596療效的永續性。作為醫療行業觀察者，動脈網一直在密切關注全球基於iPSC的細胞治療臨床研發進展。帶著這份好奇，我們有幸訪問了艾凱生物創始人兼董事長劉曉東博士，聽聽這位產業界科學家如何解讀Fate的臨床資料及背後所蘊含的iPSC的發展趨勢和啟示。
劉曉東博士先後於澳大利亞莫納什大學，英國弗朗西斯·克里克研究所及劍橋大學從事研究工作， 在iPSC、表觀遺傳學、細胞命運調控、基因編輯與人類胚胎髮育等領域有著近十年的研究經驗。 他的研究實現了全球首次以體細胞重程式設計的方法成功在體外構建人類類囊胚結構，該成果於2021年3月在《Nature》雜誌以封面文章發表，同時也入選了2021年 《Science》雜誌評選的年度十大突破之一。
劉曉東博士，艾凱生物創始人&董事長
Fate最新ASH資料解讀-安全性、有效性、永續性
動脈網：自2019年起，這已是Fate第三次在ASH年會中展示臨床試驗結果。相較於此前，Fate本次展示的臨床結果有何特點？
劉曉東博士：就安全性而言，與T細胞治療相比，NK細胞藥物從作用機理上就具備諸多優勢。本次FT516和FT596臨床試驗累計50例受試者，在超過6個月的臨床試驗隨訪結果中進一步驗證了NK細胞藥物的安全性優勢，即未出現劑量限制性毒性，未見任何ICANS（免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵，Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome）、GVHD（移植物抗宿主病，Graft Versus-Host Disease），僅在FT596研究中發生了3例1-2級的CRS（細胞因子釋放綜合徵，Cytokine Release Syndrome），且簡單治療後即可恢復。
就有效性而言，FT516和FT596在更大人群中繼續展現出了積極訊號，ORR（客觀緩解率，Objective Response Rate)高且與既往結果相似，尤其在對既往接受過CAR-T治療的末線患者治療中展示出了良好療效，向細胞藥物實現臨床“POC”（概念驗證，Proof Of Concept）的目標又邁出了一步。
動脈網：相較於既往結果，Fate本次的資料帶來了哪些啟示？
劉曉東博士：本次結果在更大的患者人群中展示了基因工程改造後的“現貨型”iPSC-NK細胞藥物的臨床試驗資料，更能夠以接近真實的情況客觀展現FT516和FT596兩個細胞藥物臨床特點，同時在療效的永續性方面表現出早期的積極訊號。未來FT516和FT596等細胞藥物是否能在體內持續發揮作用是現階段最值得我們關注的重點。
在Fate現有臨床試驗方案的設計中，多次給藥的給藥週期較短（每週一次），且每三次給藥後需要反覆進行清淋準備。結合本次會議前Fate展示的資料，表明Fate現有iPSC-NK細胞藥物的免疫原性仍有繼續改進的空間。
本次會議中，FT516和FT596初步展示出較為積極的中長期療效觀察資料，尤其在FT596的較高劑量組中展現出部分持續緩解的結果。 雖然同時我們也注意到部分患者在出現療效後出現疾病進展（例如，某例FT596單次治療的患者出現完全緩解後，隨訪1.7個月時發生疾病進展），但總體上講本次臨床試驗結果顯示FT516和FT596免疫原性風險相對可控，一定程度上降低了此前大家的疑慮。
儘管目前療效永續性的資料尚不完整，但積極的結果讓業界備受鼓舞，未來將進一步透過PFS（無進展生存期，Progression-Free-Survival）和OS（總生存期，Overall Survival）的資料進行臨床療效驗證。
iPSC領域未來發展趨勢探討
動脈網：以Fate為例，我們可以窺見出哪些目前全球iPSC行業的發展趨勢和啟示？
劉曉東博士：此次Fate在ASH年會，共發表了3個口頭報告和5個壁報展示。除了引人注目的FT516和FT596相關資料外，Fate還分享了iPSC細胞來源的CAR-T細胞產品FT819的批次生產；針對腫瘤新抗原靶向的現貨型細胞藥物開發策略；抗腫瘤機制與iPSC來源的T細胞結合後在克服腫瘤異質性和癌症逃逸方面的協同效應等。
除此以外，Century等iPSC細胞藥物公司也在ASH年會中各自發布了自己的結果。這些都說明，基於iPSC的細胞療法領域發展迅速，未來大有可為。同時，新興技術的出現必然伴隨著持續最佳化與挑戰，其中主要包括iPSC技術本身的工業化轉化與分化潛能的瓶頸，iPSC來源產品的安全性與持續有效性挑戰，以及iPSC來源產品的可發展空間拓展這三個方面。
iPSC技術目前本身存在一定的瓶頸。在工業化方面，iPSC需要完成從實驗室級別產品向製藥工業化細胞藥物方向的轉化路徑。這一問題需要監管部門、工業界、科研界等各方協同與合作。目前Fate已經完成了這個過程，並開展了多項臨床試驗。另一方面，iPSC理論上可以向各種組織器官細胞型別進行分化，但是現實情況卻是重程式設計後iPSC分化潛能不足，包括體細胞重程式設計過程中表觀遺傳記憶和異常，iPSC細胞系之間存在異質性等問題，均限制了iPSC細胞藥物的研發。針對這一問題，科學界一直在探索，我們基於多年在體細胞重程式設計細胞命運調控機制方面的研究，開發了特有的體細胞重程式設計方法，顯著提高了iPSC的乾性和未來產業化的潛能。
關於iPSC來源產品的安全性與持續有效性，一方面，在成瘤性、穩定性等方面，大家對iPSC來源的產品存在一些顧慮。不過，隨著iPSC細胞藥物在GMP生產過程中的嚴格質控方法的建立，臨床前評估方法把握性的提高，以及目前Fate臨床試驗結果的反饋，在安全性方面雖然存在挑戰，但透過我們已經建立的體系，可以保障產品的安全性。
另一方面， iPSC來源產品療效的永續性的挑戰，也是未來進行持續最佳化的發展趨勢。比如加入相關合成元件對iPSC來源產品進行改造，科研界的同道和我們既往在科研工作中都已經積累了不少經驗，相信在不久的將來可向大家展示更多的成果。
動脈網：迴歸到您本人，作為iPSC領域的科學家，下一步您打算如何學以致用，助力該新興行業的發展？
劉曉東博士：我們相信iPSC來源通用型細胞療法是終極解決方案，基於我和其他核心成員此前在iPSC科研領域和工業界多年的積累，我們希望我們團隊可以在這個領域做出我們的貢獻，為無數病患提供負擔得起的細胞療法。因此我們成立了艾凱生物，致力於開發iPSC來源的通用型細胞治療藥物。艾凱生物成立10個月以來，已成功搭建了iPSC重程式設計平臺、iPSC基因編輯平臺和演算法指導的iPSC分化平臺等，有針對性的，高效的解決目前面臨的一些技術痛點。
目前，艾凱生物完成了臨床級細胞庫的建設，與普米斯達成了全球戰略合作，共同開發多款針對實體瘤的iPSC-CAB-NK細胞治療產品，實現了科研級產品向工業級產品的研發轉化，現已啟動了蘇州2500平米的GMP生產車間專案建設。相信在不遠的未來，艾凱生物將為無數病患帶來安全、快速、有效的細胞療法解決方案。
>>>>關於劉曉東博士：
劉曉東博士先後於澳大利亞莫納什大學，英國弗朗西斯·克里克研究所及劍橋大學從事研究工作， 在iPSC、表觀遺傳學、細胞命運調控、基因編輯與人類胚胎髮育等領域有著近十年的研究經驗。
在其研究過程中，應用單細胞測序和表觀遺傳組學測序等技術於全球首次全面揭示了iPSC重程式設計過程中的動態表觀遺傳調控，揭示了人源體細胞到誘導幹細胞(iPSC)重程式設計過程中的動態細胞命運調控,利用誘導重程式設計捕捉了原始多能幹細胞，滋養層幹細胞等細胞狀態（《Nature Methods》，2017；《Nature》，2020）；全球首次以體細胞重程式設計的方法，成功在體外構建人類類囊胚結構（《Nature》，2021，封面文章），研究成果入選了2021年 《Science》雜誌評選的年度十大突破之一。
>>>>關於艾凱：
基於劉曉東博士與其他核心成員在iPSC領域和工業界多年的積累，艾凱生物應運而生，聚焦iPSC來源的通用型細胞治療藥物的研發。自2021年3月成立以來，艾凱已成功搭建了iPSC重程式設計平臺、iPSC基因編輯平臺和演算法指導的iPSC分化平臺等，有針對性的，高效的解決目前面臨的一些技術痛點。
艾凱現已完成臨床級細胞庫的建設，與普米斯生物達成了全球戰略合作，共同開發多款針對實體瘤的iPSC-CAB-NK細胞治療產品，實現了科研級產品向工業級產品的研發轉化。公司已獲得諸多知名投資機構支援，完成超億元融資，啟動蘇州2500平米的GMP細胞生產車間的建設。
