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探索有效生物標誌物，針對不同的尿路上皮癌患者給予合適的治療方案。
近年來，尿路上皮癌（UC）的治療進展迅速，免疫治療、抗體偶聯藥物（ADC）、靶向治療藥物等都取得了一定的突破，使患者的生存預後得到了極大的改善。然而，篩選獲益人群仍是UC治療的關注點，尋找有效的生物標誌物至關重要。本文對2021年UC領域生物標誌物方面的進展進行了盤點，以饗讀者。
UC免疫治療相關生物標誌物
ctDNA、記憶CD8(+)T細胞、TP53無義突變等與免疫檢查點抑制劑（ICI）治療預後相關
IMvigor010是一項全球多中心、開放標籤、隨機III期臨床試驗，旨在評估阿替利珠單抗在肌層浸潤性尿路上皮癌（MIUC）輔助治療中的作用。近日，Nature發表了IMvigor010研究中迴圈腫瘤DNA（ctDNA）-微小殘留病變（MRD）預測能力的探索性生物標誌物分析結果[1]。結果表明，個體化ctDNA分析不僅可以高度準確地識別MRD，還可以預測免疫療法的治療結果。術後ctDNA-MRD陽性患者更可能從免疫輔助治療中獲益。
此外，一項系統回顧和薈萃分析[2]顯示，高水平的記憶CD8（+）T細胞與接受免疫治療的癌症患者更好的無進展生存期（PFS，HR 0.64）和總生存期（OS，HR 0.37）顯著相關。並且在排除了其他干擾因素如化療、放療和靶向治療後，記憶CD8（+）T細胞在單獨給予免疫治療的癌症患者中仍具有顯著的預後價值。因此，記憶CD8（+）T細胞可能是癌症患者免疫治療的一個有前景的預測指標。
在2021年歐洲泌尿外科學會（EAU）大會上的一項研究評估了TP53無義突變作為UC抗PD-1/PD-L1治療的生物標誌物的潛在預測價值[3]。結果發現，TP53無義突變透過降低p53和miR-34a的表達，在促進CD8+T細胞浸潤、啟用效應T細胞和提高PD-L1表達方面具有顯著意義。TP53無義突變可能作為UC抗PD-1/PD-L1治療應答的預測生物標誌物。
抗生素使用、CDKN2A改變與ICI治療不良預後相關
先前已確定抗生素暴露（可改變腸道微生物菌群）會對接受ICl的患者結局產生負面影響。2021年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上，一項基於人群的研究對此再次進行了探索[4]。該研究採用安大略省臨床評價科學研究所的人群水平管理資料，納入從2012年6月至2018年10月開始ICl治療的所有成人實體瘤患者，並收集了使用宣告資料開始ICI前1年內和60天內的抗生素暴露情況。分析發現，許多癌症患者在接受ICI前暴露於抗生素，而開始ICI前的抗生素暴露，尤其是氟喹諾酮暴露與OS較差相關，並觀察到劑量效應。因此，臨床醫生可能需要採取改變腸道微生物組的干預措施，以幫助改善既往暴露於抗生素的接受ICl治療患者的結局。
此外，2021年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌症研討會（ASCO-GU）上的一項研究[5]顯示，CDKN2A改變與UC患者較短的OS和至治療失敗時間（TTF）相關，提示CDKN2A改變可作為接受ICI治療的UC患者的預測生物標誌物。
autoAbs特徵分析或可預測ICI治療的安全性
ICI治療可導致重度免疫相關不良事件（irAE）。在2021年ESMO大會上，為了探索irAE的預測因子，研究人員定製了一種自身抗原（autoAg）微陣列，以分析與接受ICI治療的患者自身免疫性疾病相關的自身抗體[6]。在臨床試驗中接受ICI的實體瘤患者，在基線（ICI前）、ICI開始後3-4、6-8、24周和治療結束時採集血漿，並使用健康對照樣本進行比較。
結果發現，autoAb的基線分析和ICI後的早期變化可以識別irAE高風險患者，並區分器官特異性毒性風險患者。如果得到證實，將autoAbs特徵分析結合到臨床實踐和臨床試驗中可能能夠更好地選擇ICI治療的患者。
分子分型相關探索
肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者在根治性膀胱切除術（RC）之前進行新輔助化療 （NAC）可帶來生存獲益。然而，既往有相關研究顯示，分子分型可能會影響患者對治療的反應。因此臨床實踐中需要相關的生物標誌物來預測MIBC患者接受NAC治療的反應。
2021年EAU大會報告的一項研究[7]，共納入601例MIBC患者，其中247例接受NAC+RC治療，354例僅接受RC治療。結果顯示，Luminal型患者不接受NAC vs 接受NAC的3年OS率分別為65% vs 63%（p=0.7）。Non-Luminal型患者不接受NAC vs 接受NAC的3年OS率分別為61% vs 71%（p=0.1）；癌症特異性生存（CSS）率結果類似，Non-Luminal型患者接受NAC的3年CSS率提高11%(77% vs 66%)。該研究結果表明，對於MIUC患者，Non-Luminal型更能從NAC中獲益；Luminal 型接受或者不接受NAC，預後沒有顯著差異。基因亞型分類有助於篩選可以從NAC中獲益的MIBC患者。
卡介苗（BCG）治療相關生物標誌物探索
BCG是高危非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的標準治療方案，然而仍有40%-60%的患者在BCG治療後復發或者出現疾病進展。2021年EAU大會的一項研究對高危NMIBC患者對膀胱內BCG灌注反應的預測生物標誌物[8]。結果發現，尿IL-10和血TNF-α可以顯著預測ICR；BCG誘導後IL-10、CTLA4、TFs（GATA3+、T-bet+和FoxP3+）和GATA3+/T-bet+比值的變化規律可以獨立預測BCG反應的進一步發展。
另一項研究[9]對BCG膀胱灌注治療NMIBC的反應和復發的體細胞特徵進行了分析，並發現高腫瘤突變負荷、ARID1A和CCNE1突變可能是預測卡介苗反應的有價值的標誌物。
臨床病理特徵
2021年EAU大會上，中國學者報告的一項研究[10]旨在分析癌症易感基因的種系突變格局，並在迄今為止最大的上尿路尿路上皮癌（UTUC）佇列中探索它們的臨床相關性。研究共納入309例中國UTUC患者，使用多基因面板對從白細胞中獲得的基因組DNA進行測序。
研究人員分析了105個與癌症易感性相關的基因，將UTUC患者中致病/可能致病性（P/LP）種系突變的頻率與既往研究中的西方參與者進行比較。結果發現，中國UTUC患者中有很大比例具有遺傳性P/LP突變，其中大部分發生在DDR基因中。這些資料強調了UTUC患者生殖系檢測的重要性，這將為精準預防和指導個性化醫療提供經驗證據。
另一項研究[13]對來自中國的118例UC患者[包括45例UTUC患者和73例膀胱尿路上皮癌（UCB）患者]的腫瘤和匹配的血液DNA進行了分析。結果發現，UTUC和UCB的突變情況存在顯著差異，如INRRL1和RP1L1突變僅發生在UCB中；與UCB相比，在UTUC中更易觀察到KMT2 C、LRP1B、NCOR1、ZFHX4、KDR、NF1、NOTCH1和FAM135B基因突變；82.22%的UTUC患者存在至少一個可針對性處理的突變，其中53.33%的患者可選擇靶向藥物治療；82.19%的UCB患者至少有一個可針對性處理的突變，其中54.79%的患者可使用靶向藥物。該研究結果表明，UTUC與膀胱癌的基因圖譜不同，這可能對UC的部位特異性管理具有重要意義。
總而言之，為了提高UC治療的療效與安全性，尋找有效的生物標誌物非常重要。隨著新的生物標誌物的不斷探索，將助力UC更加精準和個體化的治療。
參考資料
[1]Powles T, Assaf ZJ, Davarpanah N, et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature. 2021;595(7867):432-437.
[2]Prognostic impact of memory CD8(+) T cells on immunotherapy in human cancers: A systematic review and meta-analysis. 2021 ESMO 106P.
[3]Nonsense-mutation in TP53 improves clinical benefits of PD-1/PD-L1 blockade immunotherapy in advanced urothelial carcinoma through up-regulating PD-L1 expression via miR-34a. 2021 EAU P0451.
[4]Impact of antibiotic (ATB) exposure prior to immune checkpoint inhibitor (ICI) treatment on overall survival (OS): A population-based study. 2021 ESMO 1671MO.
[5]CDKN2A alterations as markers of immune checkpoint blockade (ICB) resistance in urothelial carcinoma (UC). 2021 ASCO-GU Abstract475.
[6]Autoimmune panels as predictors of immune-related adverse events (irAEs) in patients (pts) treated with immune checkpoint inhibitors (ALERT) . 2021 ESMO 989P.
[7]Luminal primary muscle-invasive bladder cancer patients are less likely to benefit from platinum-based neoadjuvant chemotherapy. 2021 EAU P0830.
[8]Can we predict of the response of high risk non muscle invasive bladder cancer patients to intravesical bacillus calmette-guerin? The role of immunological markers. 2021 EAU P0769.
[9]Somatic features of response and relapse in non-muscle invasive bladder cancer treated with intravesical Bacillus Calmette–Guérin. 2021 EAU P0445.
[10]The germline mutation landscape of cancer susceptibility genes in Chinese patients with upper tract urothelial carcinoma. 2021 EAU P0771.
[11]Comparison of clinicopathological features in metastatic upper tract urothelial carcinoma and urothelial carcinoma of the bladder. 2021 EAU P0471.
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NS編號：CN-89042 有效期：12/01/2022
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