2021.12.28
管理層:童友之、盧燕、馬連東
關於美國 MRCT 輕中症三期臨床中期分析資料解讀:
該試驗的設計是基於巴西的兩個 3 期臨床試驗的結果，一個是 2020 年 9-11 月男性輕 症變重症的臨床結果，一個是 2020 年 11 月-2021 年 1 月女性的三期臨床結果。我們在 這些資料的基礎上做了 MRCT 的臨床試驗設計，全球多中心，七八個國家參與。巴西 的結果是不錯的，住院率男性 27% vs 2%，女性是 18% vs 2%，保護率都超過 92%， 患者當時沒有任何疫苗接種背景，此試驗沒有做病毒變異檢測。在病毒清理方面，治療 七天後 82-83%的病人病毒已經陽轉陰，在對照組這一比例是 30%。
今年三月在美國獲批 3 期臨床試驗，試驗設計是按照當時全球的住院率和我們藥物的歷 史資料情況，當時的設計假設是 9:3(對照組 9%的人會出現住院事件數，治療組 3%出 現住院事件數)，按照這個假設 667 人納入該臨床試驗當中，應該有 70-80 個事件發生， 當時美國住院率 7-8%，其他國家 15%以上。該試驗原計劃美國入組 30%病人、其他國 家 70%，滿足 FDA 的要求。但是拿到中期結果出現嚴重的偏差，主要原因是:1)疫苗 去年 4-5 月在美國進入廣泛人群接種階段，疫苗對重症的保護率很好，尤其是美國 mRNA 疫苗在這方面做的很好;2)一年多的時間內，醫生治療經驗在增加，新冠輕症 到重症在改變;3)隨著疫情的進展，感染的人群發生了變化，早期是年長的人群，後 面年輕人較多(早期巴西的試驗平均年齡 55 歲，後面美國的試驗平均年齡 38 歲);基 於這些因素，整個試驗的事件數非常少，在個位數比例。另外一點，基於當時的考量， 巴西的結果很好，所以這個 MRCT 設計是針對全人群，而默克和輝瑞的臨床分 high-risk (沒有打過疫苗，疾病進展高風險)、 standard-risk(未接種過疫苗，或者接種過疫苗 且疾病進展高風險)的病人，在這類人群上，通常住院率比較高。默克的試驗 90%以上 是國外的病人、7%是美國的，輝瑞的試驗一半入組是美國的。輝瑞對照組住院率是 6.8%， 默克是 9.7%。在這類人群眾，藥物能作出統計學差距的可能性大，當然輝瑞的結果比 默克好得多。當時考慮到藥物的 label，沒有意識到接種疫苗後的變化，我們的試驗包含 high-risk 人群、打過疫苗有風險因子和沒有打過疫苗的人群。我們共計入組 728 個病 人，其中在巴西和南非入組了 6-7 個病人，約 720 個來自美國。數值上看不出統計學差 異。該試驗也給出一個比較好的提示，驗證巴西臨床試驗的真實性，我們也看到了藥效 的趨勢，對未來臨床和商業化佈局有了更清晰的認知。
入組方面，六七個月的時間入組了 300 多個患者， 12 月份最後兩週每週入組一百多個 患者，一共 728 個患者，完成原方案的所有病人入組。等到兩月初，所有病人的 42 天 的觀察期會結束，我們接下來會密切觀察最後兩百多個患者事件數的情況。同時，我們 會與 FDA 等監管部門交流，決定是否增迦納入高風險人群(可能增加 600-1000 人)， 美國有 50 多家臨床中心在運作，其他地區有 20 多箇中心，未來整個高風險的病人的入 組基礎比之好的多，有可能在比較快的時間內入組合適的患者。
我們同時還有兩個三期臨床在進行中。一個是 MI3001，針對輕症患者，這個是由中國、 巴西、馬來西亞、菲律賓等國家參與，現在也在陸續入組。這個試驗也準備更多的納入 高風險人群，也會同監管部門溝通;也同時在一些疫情嚴重、獲得臨床試驗批准較快的 國家，進行單獨國家的註冊型臨床試驗，獲得更多證據，具體內容也在討論當中。另外 一個三期臨床是重症的試驗，在 14-15 個國家進行，有中國、美國等國家參加。重症還 沒有很好的治療方法，默克和輝瑞的藥都是用於輕症。對於有死亡威脅的重症是各個國 家重視的，我們會全力推進在重症方面的研究。巴西和美國的研究者曾經在巴西南部開 展一個小型的重症試驗，臨床結果這兩天剛發表。之前這個論文未能在新英格蘭雜誌發 表，因為缺乏原始資料，現在的發表的雜誌不是高影響因子雜誌，但其中包含很多原始 資料，雜誌本身的 quality 和能夠反映資料的真實情況。對於我們在巴西的 600 多人臨 床試驗的原始資料，我們也在做自己的整理和分析工作。
中期分析的不理想會造成的商業化計劃的 delay，我們會做商業化的調整。同時，該臨 床試驗得出的另外一個結論，藥物安全性是沒有問題的。我們願意提供免費藥物進行同 情用藥。
Q&A
Q:盲態的時候觀察到事件數少，但是仍舊鎖庫，是否在當時可以判斷資料和預期偏差 比較大?
A:看到的很多事件的發生都在 8-9 月份，10 月份很少發生。我們當時應該及早調整方 案，納入更多高風險病人。我們中期鎖庫是在十月初，當時期待更多事件數發生，延遲 了兩週鎖庫，鎖不鎖庫對結果改變的意義不大。
Q:完成所有病人的入組，再去調整 protocol 是否常見，是否需要重新開臨床? A:這個問題我們也討論過是增加樣本量還是重新開臨床，要和監管部門溝通。我們七 十多個臨床中心，重開臨床要花費很多精力，如果監管部門同意增加樣本量，時間上會 快很多。
Q:現金儲備，global MRCT 花了多少錢?
A:在手有 12 億左右等值的人民幣。截止到 11 月底，3 個 MRCT 花了 2400 萬美金左 右。3001 outpatient 試驗增加樣本量會有一些額外開支，一些單獨國家的臨床試驗也會 有部分開支。除去在手資金，我們的銀行授信、國家科技部資助、蘇州當地政府資助、 BD 拓展、EUA 商業訂單等，均能在未來提供足夠資金支援。我們有信心支援未來 12 個月的 3 個 MRCT 試驗、脫髮試驗、大分子以及其他的臨床前的研究，資金是足夠的。
Q:美國近期 5%+的住院率/死亡率。按照原本的設計，假如 3:5(對照組 5%的人會出 現住院，治療組 3%出現住院)，原來的樣本量夠嗎?
A: 應該不夠，需要擴大樣本量。在所有的人群中做試驗的話，可能需要幾千個樣本量。 如果 narrow 成 high-risk patients，情況會有所改變，現在的住院率可能是遠遠低於 5%， 輝瑞 high-risk 的病人的對照組住院率 6.8%。默克在超過 20 個人的國家中，其中美國 的治療組 41 個人，4 個人住院，安慰劑組 45 個人，5 個人住院，所以住院率是 9.8% vs 11.1%，幾乎沒有差距;默克在巴西治療組入了 34 個人，1 個住院，placebo 組 40 個人中 9 個人住院，住院率 2.9% vs 22.5%，和我們當時在巴西的資料很接近。證明了 各個國家住院率有很大的差異，整體上來說，必須要把 placebo 組住院率大幅提高才能 顯示藥物治療結果。
Q:接下來的對照組是要用 Pfizer 的藥嗎?
A:需要同 FDA 溝通。關於是否頭對頭比較不確定，輝瑞只是 EUA，不是 full approval。 但在過去有中和抗體的情況下，美國 FDA 也同意了用我們的藥對照 placebo。如果 FDA 要求頭對頭，對我們可能也是很好的機會，可以入組更多美國之外的病人。
Q:在沒有顯著性差異的情況下，看到的好的 trend，請問具體內容是?主要次要終點數 值是什麼樣的?繼續招募是 IDMC 給的建議還是自己的想法?繼續招募的患者是做一 個試驗還是單獨做另一個?重症進展情況? A:中期分析我們還是處於盲態的情況，在同 IDMC 的交流中知道藥物療效的 trend 是 存在的。繼續試驗的建議是 IDMC 給的。繼續招募還是新開試驗我們也衡量了利弊，一 個月之後可能會更清楚是什麼狀態，主要考量的還是時間和速度。重症還在入組當中， 還不能給出中期資料 readout 的時間，入組和新冠疫情相關，時間點存在不確定性。重 症中心方面，現在在美國有 5 家、烏克蘭 6 家，包括菲律賓還有其他國家一共大概有 20 多家重症中心，均在招募中。
Q:月初公佈了一個恩扎魯胺重症 2 期臨床試驗共 40 多個人，試驗組比用藥組結果更 差，得出了恩扎魯胺不能用於重症的結論。能否再解釋下普克魯胺的機理?
A:普克魯胺和恩扎魯胺作用機制是不一樣的，普克魯胺除了 AR 拮抗機制，還可以降 解蛋白，恩扎魯胺沒有降解機制。病毒感染試驗上，恩扎魯胺沒有普克魯胺效果好。在 抑制炎症方面，普克魯胺效果也比恩扎魯胺效果好。綜上，機制不一樣，普克魯胺活性 更高。根據巴西的資料，對於恩扎魯胺用完之後入組我們試驗的患者，也呈現了治療效 果。炎症反應生物標記物方面觀察到，普克魯胺對新冠病人的急性炎症反應有很好的控 制。
Q:在現有基礎上修改臨床方案的話，在試驗設計和統計學上有哪些難度? A:關鍵問題在於對於受試人群 placebo 住院率要有很精準的判斷，才有可能對試驗設 計和假設有更精準的判斷。現有的資料揭盲之後才能知道具體資訊。
Q:現在已經看到療效的趨勢，藥物和疫苗可及性比較充分的情況下，會選全球合作夥 伴推進臨床嗎? A:和不少公司談過。因為藥物的機制比較新穎，巴西的結果給了我們一個很好的起點， 可能很多大公司想看到更多的證據鏈。在有中期的資料情況下，我們也會積極地尋找合 作夥伴。
Q:下一個比較明確的臨床資料的讀出時間? A:疫情的變化帶來很多不確定性因素，和腫瘤藥物不同。不能給出準確的指引，但公 司會和市場保持充分透明的溝通。
Q:有無針對 Omicron 的資料? A:正在委託美國密歇根大學醫學院研究員在測體外感染資料，一月份可以拿到結果。
Q:重症入組情況?
A:入了兩個多月，具體資料不方便透露。20 多家中心都在加快入組，下個月會有另開 20 多家中心。如果 Omicron 造成疫情惡化，入組會加速。可能在 1 月時會給指引。
Q:在其他國家地區可能的 EUA 申請情況?
A:很多中小國家的 EUA 都是針對重症的患者，因為重症是危及生命的。在巴拉圭、歐 洲洲國家申請的都是重症的 EUA，是基於巴西的結果。對於很多國家，我們是願意提供 藥品，幫助降低死亡率。我們的策略還是從 EUA 重症治療開始，再推進在輕症方面的 臨床試驗。
Q:重症臨床的具體假設內容? A:住院時間的長短。
Q:Omicron 感染人群大多數都打過疫苗了，如果侷限在高風險病人，招募速度是否會
收到影響? A:美國還是有相當大一部分沒有打過疫苗的人群，其他國家也有很多。各個國家情況 不同，要考慮具體情況。
Q:調整方案的話，高風險和中風險都納入進來嗎? A:針對高風險人群進行方案的調整，在考慮高風險的人群，之後不會考慮 whole population。#投資#
