《科學》雜誌日前公佈了2021年度十大科學突破評選結果。在這十大科學突破中，有7項涉及生物醫學，其中的重要一項是單克隆抗體藥物。《科學》雜誌對此的評價是，2021年單克隆抗體開始在對抗新冠病毒和其他威脅生命的病原體，包括艾滋病病毒和瘧疾寄生蟲等方面顯現出效果。
事實上，我們國家已經有兩款對抗新冠病毒的單克隆抗體藥物獲得國家藥監局緊急授權批准。那麼，什麼是單克隆抗體藥物？它經歷了什麼樣的發展？今天達到了什麼樣的水平？我們邀請知名科普作者張田勘來聊一聊這個事兒。
1984年研發單克隆抗體就獲了諾獎
說單克隆抗體藥物是2021年的明星和焦點，並不為過。但是，它的發展其實經歷了很長的過程。
微生物或外來物體對於人體來說都是抗原，但抗原一般指病原體，主要是微生物，它們進入機體後會刺激免疫系統產生抗體，後者則能識別和抑制甚至吞噬抗原（病原體），從而幫助人抗禦疾病，恢復健康。
抗體其實就是呈Y形狀的免疫球蛋白分子。病原體進入人體後，體內的免疫系統會被啟用。單克隆抗體是指由單一B細胞（其基因僅能編碼一種抗體）克隆產生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體。
有效而迅速地阻遏病原體需要B細胞大量和持續產生抗體，為此研究人員進行了長期探索。1975年德國生物學家喬治斯·克勒和英國醫學家色薩·米爾斯坦將產生抗體的B淋巴細胞同腫瘤細胞融合形成雜交瘤細胞。雜交瘤細胞具備親本細胞的特性，既可以產生抗體，又具有腫瘤細胞無限增殖的特性，因而能持續分泌單克隆抗體。因為研發單克隆抗體這一成果，克勒、米爾斯坦獲得了1984年的諾貝爾生理學或醫學獎。
此後，研發和製備單克隆抗體經歷了一步步完善和臨床實用化的過程，包括鼠源性單克隆抗體、嵌合性單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源單克隆抗體等階段。莫羅單抗-CD3就是鼠源性單克隆抗體，這也是全球首次獲得批准的一種免疫抑制劑，用於治療器官移植病人產生的急性排異反應。
同時也可以從患者體內直接提取針對病原體的已有抗體，這種方式特別適用於癌症治療，而且現在已經從新冠肺炎康復者中提取和製備單抗以治療新冠肺炎。
還有一種方式是從抗體庫篩選抗體。從規模較大、多樣性更強的抗體庫可以獲得對病原體具有最高親和力和最大特異性的治療性單抗，如阿達木單抗（可治療多種疾病，如類風溼關節炎、強直性脊柱炎和斑塊性銀屑病）、貝利木單抗（治療紅斑狼瘡）等。
2015年後研發進入快速發展期
不過，單克隆抗體進入臨床治療並非一帆風順，而是經歷了較長時間。1975年鼠源性單抗研發獲得成功後，1982年治療淋巴癌的單抗也獲得成功，但是治療性單抗真正首次獲得臨床應用是在1986年，這就是莫羅單抗-CD3。不過，這一單抗臨床療效不是太好，而且容易誘發人抗鼠免疫反應。儘管如此，該藥的獲批仍標誌著單抗藥物進入臨床的開始。
1997年利妥昔單抗上市，這是一種治療腫瘤的嵌合抗體，用於治療非霍奇金氏淋巴瘤，也成為首個明星單抗。
1998年全球第一個人源化單克隆抗體帕利珠單抗進入臨床，以治療呼吸道合胞病毒感染嬰幼兒產生的嚴重下呼吸道疾病。
2002年美國食品藥品監督管理局批准全球第一個全人源單克隆抗體上市，它就是大名鼎鼎的阿達木單抗，用於治療類風溼性關節炎。
從1986年批准第一款單抗至今，單抗的歷史已有35年。從第一款單抗獲批，直至8年後，第二款治療性單克隆抗體產品才獲批准。不過，從2006年以來，單抗藥物的批准逐步進入常態化。2015年美國食品藥品監督管理局批准了第50款單抗，距第一款單抗藥物時隔29年。從第50款單抗到2021年4月第100款單抗獲批，僅歷時6年。
2018年，中國國家藥監局也批准了國產PD-1抗體藥物——特瑞普利單抗注射液，治療鼻咽癌，同時批准首個治療經典型霍奇金淋巴瘤的PD-1單抗藥物——信迪利單抗注射液。
現在，全球還有近870款單抗藥物進入臨床研發，單克隆抗體能治療的疾病已經逐漸擴大，包括血液系統惡性腫瘤（白血病）；實體腫瘤，如肺癌、黑素瘤等；自身免疫性疾病或有免疫系統成分的疾病，如類風溼關節炎、成人免疫性血小板減少症等；高膽固醇血癥；哮喘；骨質疏鬆；炎症性腸病，如兒童及青少年克羅恩病；同種異體移植排斥反應；傳染病，如成人艱難梭菌感染，以及今天的新冠肺炎。
單克隆抗體治療新冠肺炎閃亮登場
過去單克隆抗體主要用於治療慢性病、非傳染性疾病，如癌症、自身免疫疾病，但現在可以治療傳染性疾病了，而且是危害人類世界已經兩年多還未見盡頭的新冠肺炎。
2021年12月8日，中國國家藥監局應急批准騰盛華創醫藥技術（北京）有限公司新冠病毒中和抗體聯合治療藥物安巴韋單抗注射液（BRII-196）及羅米司韋單抗注射液（BRII-198）註冊申請，聯合用於治療輕型和普通型且伴有進展為重型（包括住院或死亡）高風險因素的成人和青少年（12-17歲，體重≥40公斤）新型冠狀病毒感染患者。
這兩款藥是從新冠肺炎康復者血液中提取新冠病毒抗體，然後透過克隆單一細胞的方式大量生產。安巴韋單抗和羅米司韋單抗注射液也是中國全自主研發的單抗，耗時約20個月，經過了現代醫學公認的嚴格隨機、雙盲、安慰劑對照研究。而且，這一療法在4大洲、6個國家、111個臨床試驗機構進行的837例新冠肺炎患者3期臨床試驗結果都顯示了較好的安全性和保護性，是至今為止在全球範圍唯一開展了變異株（主要是德爾塔變異株）感染者治療效果評估並獲得最優資料的抗體藥物。
與安慰劑相比，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法能夠降低高風險新冠門診患者住院和死亡風險80%（中期結果為78%）。截至28天的臨床終點，治療組為零死亡，安慰劑組有9例死亡，並且治療組的臨床安全性優於安慰劑組。無論早期即開始接受治療（症狀出現後5天內），還是晚期才開始接受治療（症狀出現後6至10天內）的受試者，住院和死亡率均顯著降低，使得新冠患者能獲得更長的治療視窗期。
根據研發公司的資料，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法靜脈給藥後血液抗體濃度會上升得非常快。另外，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法三級以上的不良事件的發生率只有3.8%，低於對照組，也沒有發現明顯的輸液反應等，說明安全性良好。
除中國以外，美國食品藥品監督管理局也在2021年對3種治療新冠肺炎的單克隆抗體給予了緊急使用授權。
當然，無論是中國還是美國的單克隆抗體治療新冠肺炎，其效果和安全性都還需要未來的大量臨床病例來檢驗。
從1986年至今，單抗藥物取得長足的發展，治病範圍不斷擴大，到2021年，單抗又被證實能治療傳染病，尤其是治療新冠肺炎，因而被視為劃時代、跨疾病的重要一類藥物。未來，單克隆抗體的作用將更為重要，也將為治療更多人類疾病做出貢獻。
延伸閱讀
新冠肺炎藥物研發的三種主要技術路線
當今，世界各國正在研發的治療新冠肺炎的藥物已有150多種，但是，真正進入臨床試驗並獲批或有望獲批的卻為數不多。歸納起來，藥物的技術路線有以下幾種。
第一大類是研發直接抗新冠病毒的藥物。直接抗病毒的藥物也有不同的技術路線。美國默克（又稱默沙東）公司的治療新冠肺炎口服膠囊莫努匹拉韋2021年11月初在英國獲准緊急使用，12月初美國也批准了。臨床試驗結果表明此藥可使感染者住院或死亡風險降低約一半。美國輝瑞公司日前宣佈，其新冠口服膠囊Paxlovid已向美國食品藥品監督管理局遞交使用授權申請，此藥2/3期臨床試驗千餘人參加，可使住院或死亡風險降低85%至89%。這兩種藥都是直接攻擊新冠病毒，但作用機理不同。
第二大類是研發對抗新冠病毒的抗體藥物，如單克隆抗體，上文已詳細介紹。
第三大類是研發平息（抑制）免疫系統激烈反應的藥物。這類其實已經有很多既有的藥物，如地塞米松就被證實可以抑制免疫系統過度反應，從而有效挽救重症患者的生命。
三類藥物適宜在新冠病情的不同階段使用。在患病之初，主要使用抗病毒藥物，以抑制病毒複製和造成對人體的損傷，因此可用第一和第二大類藥物。在病情晚期則使用免疫抑制藥物，以避免免疫系統過度反應而產生免疫風暴，反而加重病情並導致病人死亡。
我國已投入約3.15億元研發各類治療新冠的藥物，涉及3條技術路線，這些藥物已立項53個。目前，除了安巴韋單抗和羅米司韋單抗已進入臨床外，還有抑制病毒複製類的阿茲夫定、阻止新冠病毒感染人體細胞的普克魯胺和調節人體免疫系統類單克隆抗體BDB-001注射液等藥物也將獲批進入臨床。
圖片來源/視覺中國
