1 月 3 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：結直腸癌，免疫治療，放射性栓塞，IBD，奈米顆粒，環狀RNA，USP19，纈氨酸，白血病 ​。

Nature Reviews：如何最佳化大結直腸癌免疫治療（2021年度回顧）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[46.802]

① PD-1單抗已成為轉移性高微衛星不穩定性/錯配修復缺陷（MSI-H–dMMR）結直腸癌的一線治療方案；② 一項2期臨床試驗的結果提示，對於MSI-H–dMMR結直腸癌，PD-1單抗與CTLA-4單抗的聯用可能優於PD-1單抗單藥治療；③ 相比於MSI-H-dMMR結直腸癌，微衛星穩定/錯配修復正常（MSS–pMMR）結直腸癌的免疫微環境有顯著差異；④ 在小鼠中，高脂飲食可能導致菌群依賴性的LGR5+ 腸道幹細胞的MHC-II表達下調，促進免疫逃逸及腸道腫瘤發生。

【主編評語】

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上發表的一篇年度回顧文章，總結了過去一年裡結直腸癌免疫治療的幾項重要相關研究（檢視文章）（檢視文章）（檢視文章），涉及重要的臨床試驗結果，以及腫瘤免疫微環境、飲食-菌群-免疫互作等基礎研究。（@aluba）

【原文資訊】

Optimizing immunotherapy for colorectal cancer

2021-12-14, doi: 10.1038/s41575-021-00569-4

癌症中的微生物（綜述）

Journal of the National Cancer Institute——[12.589]

① 微生物相關癌症約佔15%，12種微生物（1種細菌、8種病毒、3種寄生蟲）被認定為致癌物，HIV也可能增加患癌風險；② 減少接觸、抗病毒、抗菌和疫苗等手段控制感染可控制感染相關癌症；③ 微生物可透過分泌毒素、激素及代謝產物等直接促進癌症，或透過調節免疫應答等方式間接影響癌症發生發展；④ 微生物可能透過hit-and-run方式（誘導基因組不穩定性或表觀遺傳重程式設計，但不留下自身基因或基因產物）致癌；⑤ 微生物本身也可用於預防或治療癌症。

【主編評語】

Journal of the National Cancer Institute上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了微生物直接或間接影響癌症發生發展的機制，以及靶向或利用微生物用於癌症治療的策略。（@aluba）

【原文資訊】

Cancer Microbiology

2021-11-24, doi: 10.1093/jnci/djab212/6438007

抗生素或有益於肝癌免疫治療

Liver Cancer——[11.74]

① 納入450名接受ICI治療的肝細胞癌患者，其中170名在開始接受ICI治療的前後30天內使用了抗生素（EIOP）；② 相比於非EIOP患者，EIOP患者的中位無進展生存期顯著延長（6.1個月 vs. 3.7個月），而兩組患者的中位總生存期、客觀應答率及疾病控制率則無顯著差異；③ 在接受PD-1單抗/PD-L1單抗治療的患者中，EIOP與更高的疾病控制率相關（61.4% vs. 50.9%）。

【主編評語】

Liver Cancer上發表的一項最新研究，在450名接受免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的肝細胞癌患者中發現，在開始ICI治療前後30天使用抗生素的患者中，中位總生存期、客觀應答率及疾病控制率無顯著變化，而中位無進展生存期顯著延長。（@aluba）

【原文資訊】

Early Antibiotic Exposure Is Not Detrimental to Therapeutic Effect from Immunotherapy in Hepatocellular Carcinoma

2021-10-08, doi: 10.1159/000519108

Nature：限制膳食纈氨酸，或為治療白血病提供新思路

Nature——[49.962]

① T-ALL中，纈氨酸tRNA表達上調，插入或缺失突變則導致T-ALL細胞適應性降低；② 纈氨酸氨醯tRNA合成酶的表達由T-ALL中的關鍵癌基因NOTCH1轉錄上調；③ 透過飲食限制纈氨酸的生物利用度，破壞小鼠體內的這種平衡，從而降低白血病負擔，提高存活率；④ 纈氨酸限制降低編碼線粒體複合物I亞單位mRNA的翻譯率，導致複合物I組裝缺陷和氧化磷酸化受損；⑤ SLC7A5、BCL2等基因敲除或藥理學抑制與纈氨酸限制具有協同作用，降低T-ALL生長。

【主編評語】

tRNA生物合成的調控異常可促進癌細胞中促腫瘤原性mRNAs的翻譯，但是腫瘤發生中tRNA失調的機制和後果，目前尚不清楚。Nature最近發表的文章，在T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）中鑑定出纈氨酸tRNA水平上調，且纈氨酸tRNA透過增強線粒體的生物能量生成過程，促進癌細胞的生存。即tRNA失調是T-ALL發病中的適應性表現，tRNA的失調促進癌細胞的生存，同時為在血液惡性腫瘤中使用膳食方法靶向tRNA生物合成提供了分子基礎。（@使用者975424952）

【原文資訊】

Valine tRNA levels and availability regulate complex I assembly in leukaemia

2021-12-22, doi: 10.1038/s41586-021-04244-1

新療法延長大腸癌肝轉移患者的無進展生存期

Journal of Clinical Oncology——[44.544]

① 428名結直腸癌肝轉移患者隨機分為2組，215名接受化療+Y-90玻璃微球放射性栓塞（TARE），213名接受單獨化療；② 化療+TARE組的中位無進展生存期（PFS）及肝臟PFS分別為8.0個月及9.1個月，顯著高於化療組的7.2個月及7.2個月；③ 化療+TARE組的客觀應答率為34.0%，顯著高於化療組的21.1%；④ 化療+TARE組及化療組的中位總生存期為14.0個月及14.4個月，無顯著差異；⑤ 化療+TARE組的3級不良事件發生率為68.4%，顯著高於化療組的49.3%。

【主編評語】

Journal of Clinical Oncology上發表的一項3期臨床試驗結果，在接受奧沙利鉑或伊立替康治療進展後的結直腸癌肝轉移患者中，相比於單獨化療，化療+放射性栓塞（Y-90玻璃微球）可顯著增加客觀應答率，並顯著延長患者的無進展生存期，但未能顯著延長總生存期。（@aluba）

【原文資訊】

Radioembolization With Chemotherapy for Colorectal Liver Metastases: A Randomized, Open-Label, International, Multicenter, Phase III Trial

2021-09-20, doi: 10.1200/JCO.21.01839

國內團隊：一種環狀RNA促進大腸癌的增殖和轉移

Molecular Cancer——[27.401]

① 結直腸癌（CRC）細胞系、CRC病人的血清和組織中circIL4R表達上調，且其表達上調與晚期臨床病理特徵和不良預後呈正相關；② circIL4R透過PI3K/AKT訊號通路，促進CRC細胞增殖、遷移和侵襲；③ 機制上，TFAP2C透過轉錄調控誘導circIL4R表達，並與miR-761競爭性相互作用以增強TRIM29的表達，從而靶向PHLPP1進行泛素化介導的降解，啟用PI3K/AKT訊號通路，從而促進CRC進展；④ 敲低circIL4R表達導致腫瘤的大小、重量和腫瘤轉移顯著降低。

【主編評語】

徐州醫科大學附屬醫院的宋軍和王人顥作為共同通訊作者在Molecular Cancer上發表文章，透過生物資訊學分析鑑定出與結直腸癌（CRC）相關的環狀RNA，並在臨床樣本中進行驗證。結果發現，circIL4R在CRC細胞系和臨床樣本中都上調錶達，功能實驗證明circIL4R能促進CRC細胞增殖、遷移和侵襲，是CRC進展過程中的致癌基因，也提示我們circIL4R或可作為CRC的診斷標誌物，也可作為治療靶點。（@使用者975424952）

【原文資訊】

CircIL4R activates the PI3K/AKT signaling pathway via the miR-761/TRIM29/PHLPP1 axis and promotes proliferation and metastasis in colorectal cancer

2021-12-18, doi: 10.1186/s12943-021-01474-9

浙江大學：氧化鋅奈米顆粒或可用於大腸癌治療

Journal of Nanobiotechnology——[10.435]

① 結直腸癌（CRC）患者腫瘤組織及CRC相關細胞系內硫化氫含量和負責其合成的胱硫醚-β-合成酶（CBS）表達增加，且抑制硫化氫產生會抑制CRC細胞生長；② 合成的氧化鋅包被的病毒樣二氧化矽奈米顆粒（VZnO）可降低CRC細胞內還原型谷胱甘肽（GSH）含量，抑制CRC細胞活性；③ GSH的降低導致脂質過氧化，促進CRC細胞鐵死亡；④ VZnO可在小鼠體內腫瘤部位富集，有良好生物相容性和安全性；⑤ 轉錄組揭示GSH穩態可能在VZnO/糊精鐵聯合治療中起重要作用。

【主編評語】

結直腸癌（CRC）是消化系統常見的惡性腫瘤，在全球癌症死亡率中排名第二。作為消化系統的重要部位，大腸組織中硫化氫的含量往往高於其他正常組織。在CRC中，硫化氫被選擇性地上調，導致疾病的進一步惡化。胱硫醚-β-合酶（CBS）是產生硫化氫的關鍵酶，CBS的上調增加了結直腸環境中內源性硫化氫的含量。儘管使用氨基氧乙酸（AOAA）等CBS抑制劑可以透過下調CBS來有效降低CRC中硫化氫的含量，從而抑制CRC腫瘤的增殖，但以AOAA為代表的CBS抑制劑往往影響腫瘤內的多條訊號通路，不利於硫化氫和CRC的研究。在Journal of Nanobiotechnology上發表的一項研究中，來自浙江大學的周民、丁克峰等人開發了一種低毒性、高安全性以及高生物相容性的氧化鋅塗層病毒樣二氧化矽奈米顆粒（VZnO），透過降低結直腸癌中硫化氫的含量並誘導腫瘤細胞的鐵死亡來用於結直腸癌的治療，為結直腸癌靶向治療的奈米藥物提供了臨床前景。（@使用者941615924）

【原文資訊】

Zinc oxide nanosphere for hydrogen sulfide scavenging and ferroptosis of colorectal cancer

2021-11-27, doi: 10.1186/s12951-021-01069-y

國內團隊Cell子刊：USP19-ME1軸參與大腸癌變

Cell Reports——[9.423]

① ERK2催化ME1的T103發生磷酸化，抑制其被泛素化以及被蛋白酶體降解，增強其與USP19的互作；② USP19透過去泛素化ME1抵抗RNF1介導的ME1降解，從而促進脂質代謝、NAPDH產生、抑制ROS；③ 缺失USP19抑制脂質生成和結直腸癌變發生；④ ROS透過加速轉錄因子NRF2的表達，顯著增加PD-L1的mRNA水平；⑤ 結直腸癌病人裡，脂質代謝增加與ERK2活性和結直腸癌變發生具有相關性；⑥ ERK2抑制劑和anti-PD-L1聯用顯著抑制自發性和化學性誘導的結直腸癌變。

【主編評語】

脂肪生成在結直腸癌的發生中起著關鍵作用，但機制未知。重慶大學朱亞輝和武漢大學李友軍作為共同通訊作者在Cell Reports發表文章，發現ERK2-ME1-USP19三者之間相互作用，促進脂質生成和PD-L1的表達，提示USP19-ME1在結直腸癌變中具有重要作用，或是潛在的治療靶點。（@使用者975424952）

【原文資訊】

USP19 exacerbates lipogenesis and colorectal carcinogenesis by stabilizing ME1

2021-12-28, doi: 10.1016/j.celrep.2021.110174

IBD相關大腸癌預後較差

Annals of Surgery——[12.969]

① 共納入8034例炎症性腸病（IBD）相關結直腸癌（CRC）和810526例非IBD-CRC病人進行薈萃分析；② 相比於非IBD-CRC病人，IBD-CRC具有更差的整體生存期（OS），癌症特異性生存率也較低；③ 潰瘍性結腸炎相關CRC患者的OS優於克羅恩病相關CRC患者，HR為0.79；④ 與非IBD-CRC相比，IBD相關CRC患者具有以下特徵：分化性較低、黏液性或印戒細胞癌、同步性腫瘤、右側結直腸癌增加，男性患者較多，R0切除率較低。

【主編評語】

Annals of Surgery近期發表的文章，對PubMed/MEDLINE, Embase, Web of Science, Cochrane Library等資料庫中發表的研究進行系統綜述並進行薈萃分析，發現相比於非IBD-CRC患者，IBD-CRC患者具有顯著更差的整體生存期，這可能與其更具侵襲性的組織學特徵和原發腫瘤部位較低的R0切除率有關。提示我們，最佳化的治療標準和量身定製的隨訪策略可能改善IBD-CRC患者的預後。（@使用者975424952）

【原文資訊】

Survival Outcomes and Clinicopathological Features in Inflammatory Bowel Disease-Associated Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis

2021-12-14, doi: 10.1097/SLA.0000000000005339

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