圖片來源@視覺中國
文丨陳根
時至今日，癌症依然還是醫學界久攻不下的難題。根據世衛組織資料，2020年確診癌症的患者數達1930萬人，1000萬人死於癌症。對於癌症患者來說，尤其是在癌症中後期，癌細胞的轉移和擴散更是加速患者死亡的“催命符”，而能夠與癌細胞同“媲美”，大概也就是病毒感染了。
病毒是自然創造的冷血殺手。目前發現的對於哺乳動物致命的病毒就有32萬種，它對人體的害處毋庸置疑。著名的“天花病毒”、“艾滋病病毒”、“埃博拉病毒”等，由於大多表現出致命性，因此也往往令人談病毒色變。
然而，就是這兩種臭名昭著的健康的“攔路虎”相遇，卻創造了令人驚喜的可能——溶瘤病毒癌症療法。當前，隨著技術的發展和臨床的完善，溶瘤病毒癌症療法正日漸在臨床腫瘤學上佔有一席之地。
用病毒對抗癌症
1904年，一名42歲的白血病患者在一次感染流感病毒之後，發現體內的白細胞數量急劇減少，腫瘤忽然痊癒；1912年，義大利的一位醫生給一個宮頸癌患者注射了狂犬疫苗之後，發現該患者宮頸癌的生長有所抑制。
這些現象使得大量野生型病毒治療腫瘤的臨床試驗開始開展，這也開啟了一個多世紀以來的溶瘤病毒療法研究，即透過特異性感染腫瘤細胞並誘導死亡（實現“溶”）的溶瘤病毒，來對抗癌症。
研究人員首先利用變異後的天然弱病毒株進行溶瘤治療，1956年，美國國立癌症研究所的科學家採用不同血清型的野生型腺病毒對一些宮頸癌患者進行治療。結果顯示，治療組有半數以上患者的腫瘤縮小。另有研究也發現，水痘病毒和麻疹病毒對白血病和一些淋巴瘤具有抑制作用。
然而，無論使用野生型病毒還是減毒毒株進行病毒治療，都存在很大的風險。比如，有些病毒本身就具有致癌的風險；有些病毒會導致具有遺傳特質的個體出現嚴重的急性反應；即便經過處理，減毒病毒也存在透過突變回復毒力的可能性。更重要的是，由於無法有效控制病毒的病原性，病毒溶瘤效應很快就被免疫反應所抑制，療效不能持續。
這些病毒治療的瓶頸加上20世紀有效的化療藥物在癌症治療中崛起，溶瘤病毒研究開始步入低潮期。當然，低潮期並沒有持續太久，隨著20世紀中期細胞培養技術的迅速發展，以及基因工程技術的出現，溶瘤病毒研究得以繼續進行。
其中，細胞培養技術使得病毒的繁殖和純化、表徵成為可能。在隨後的幾十年中，許多病毒療法臨床試驗採用肝炎病毒、腮腺炎病毒、柯薩奇病毒、皰疹病毒、痘苗病毒、腺病毒等進行；而基因工程技術則產生了基因改造後的減毒及高選擇性的病毒，溶瘤病毒在特異性、溶瘤效果及安全性等方面都有了顯著進步。在這樣的背景下，1996年基因改造的腺病毒ONYX-015成功進入I期臨床試驗。
至此，溶瘤病毒的作用機制已經被科學揭示和驗證。首先，科學家透過對自然界存在的一些致病力較弱的病毒進行基因改造，使其失去毒性並保留病毒的複製能力，成為溶瘤病毒。之後，在腫瘤細胞中抑癌基因失活或缺失，其抗病毒感染能力變弱的情況下，溶瘤病毒得以在腫瘤細胞內大量複製並最終摧毀腫瘤細胞。並且，當癌細胞在病毒的感染下破裂死亡時，新生成的病毒顆粒會被釋放，進一步感染周圍的癌細胞，形成抗腫瘤的“鏈式反應”。
簡單來說，就是讓病毒在癌細胞中進行選擇性複製，造成腫瘤細胞的裂解，並刺激機體產生特異性腫瘤免疫反應，同時不會對正常組織細胞造成傷害，既而特異性殺傷惡性腫瘤細胞。
溶瘤病毒療法走向今天
溶瘤病毒作為一類能選擇性地感染並殺死腫瘤細胞而不損傷正常細胞的天然或重組病毒，目前已成為癌症免疫治療的重要手段之一。
首先，就安全性而言，已有的大量臨床研究證實其具有良好的臨床安全用藥記錄。其對腫瘤細胞的感染增強了機體抗腫瘤免疫反應，並可產生較為持久的反應。並且，溶瘤病毒不良反應較小，經過多年的臨床前研究及臨床應用，未發現溶瘤病毒嚴重的毒副作用。
其次，就作用效力而言，溶瘤病毒本身具有直接裂解腫瘤細胞的作用；溶瘤病毒可在腫瘤細胞內大量複製，且病毒體積小、彌散力強，可以在腫瘤原發灶及轉移灶區域性形成高濃度病毒，達到殺滅腫瘤細胞的目的。此外，它還可以透過基因改造，作為載體攜帶腫瘤抑制基因、促凋亡基因、抗血管生成基因等，調控腫瘤免疫耐受微環境，提高選擇性殺傷腫瘤的特異性，而不對正常細胞產生影響。
最後，臨床前研究還發現，溶瘤病毒聯合化療、放療、免疫，具有協同作用。其具有將“冷”腫瘤轉變為“熱”腫瘤的潛力。透過促進CD8+T淋巴細胞和DC細胞募集到腫瘤組織中，上調腫瘤細胞表面PD-L1的表達，增強腫瘤細胞對PD-L1阻斷的敏感性，溶瘤病毒聯合免疫療法具有更好的抗腫瘤效應，因此也具有很好的應用前景。
目前，溶瘤病毒已在抗腫瘤領域取得了一定的成效，被中國及多個歐美國家的監管機構批准使用，也被視為腫瘤免疫治療的重要分支。迄今為止，全球共上市4款溶瘤病毒，分別是Rigvir、安柯瑞、T-vec以及Delytact。
其中，Rigvir為首個上市的溶瘤病毒，由Sia Latima研發，於2004年在拉脫維亞獲批。Rigvir含有改造的ECHO-7病毒，用於治療黑色素瘤和其他惡性腫瘤。然而，2019年，檢測顯示Rigvir病毒數量低於聲稱數量，Rigvir的註冊許可證在拉脫維亞被暫停。
安柯瑞是中國首個溶瘤病毒藥物，為上海三維生物技術有限公司開發的重組人5型腺病毒，2006年獲批上市，用於對常規放療或放療加化療治療無效，並以5-FU、順鉑化療方案進行姑息治療的晚期鼻咽癌患者。安柯瑞刪除了病毒E1B-55KD和E3區域基因，以減少腫瘤細胞p53蛋白降解，促進腫瘤崩解。與野生型病毒相比，該產品病毒複製能力較低。
Talimogene laherparepvec（T-vec）Talimogene laherparepvec（T-vec）則是首個在美國獲批上市的溶瘤病毒，2015年上市，用於初次手術後黑色素瘤復發引起的不可切除的面板、皮下和淋巴結病變的區域性治療。
T-vec由Biovex開發，為減毒單純皰疹病毒1型，刪除了ICP34.5和ICP47基因，以防止病毒在正常組織中複製、增強病毒複製且保留對腫瘤細胞的選擇性、確保MHC I類分子的顯示，同時在病毒中插入了人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）基因。
Delytact（teserpaturev/G47∆）則是今年才獲得日本厚生勞動省（MHLW）的條件性限時批准（conditional and time-limited approval），用於治療惡性膠質瘤的溶瘤病毒。Delytact是第一三共與日本東京大學（University of Tokyo）醫學科學研究所的Tomoki Todo博士聯合開發的一款基於單純皰疹病毒（HSV-1）開發的第三代溶瘤病毒。
值得一提的是，這也是世界上首款獲得批准治療原發性腦瘤的溶瘤病毒療法。它透過對HSV基因組的基因工程修改，增強Delytact在腫瘤細胞中選擇性複製，並且在裂解腫瘤細胞的同時，激發人體的抗腫瘤免疫反應，從而增強了溶瘤病毒的抗腫瘤活性。
儘管在溶瘤病毒領域已取得諸多進展，在腫瘤治療中表現出了諸多優勢，但不可否認，作為近年來才進入高速發展階段的癌症療法，溶瘤病毒治療也存在一些侷限。
比如，還需要Ⅲ期臨床研究證實其療效與安全性；需要提高與人體的生物相容性。例如，開發能在不影響病毒感染力的同時、使病毒能夠逃避免疫系統監視並有效富集至腫瘤部位的更適合的載體等。此外，溶瘤病毒聯合其他抗腫瘤手段治療也有待進一步探索。
並且，在實際臨床工作中，多數臨床醫師對溶瘤病毒類藥物的作用機制及循證醫學證據缺乏足夠的瞭解。因此，加強臨床醫師對溶瘤病毒類藥物的作用機制及循證醫學證據的瞭解，進一步規範溶瘤病毒類藥物的臨床應用就顯得尤為重要。
可以說，溶瘤病毒療法仍是癌症療法的研發熱點，溶瘤病毒正在成為癌症治療一種新治療模式。可以預見，隨著技術的發展和臨床的完善，溶瘤病毒治癌症還將在臨床腫瘤學上佔有一席之地。
