陳克恢、吳憲、湯飛凡、鄒岡、張昌紹、胰島素、屠呦呦、袁隆平、張亭棟 繪王若男
編者按
1900年至1999年，百年中國，在生命科學最突出的研究工作是哪些？
饒毅教授基於對國際和國內生命科學的比較和判斷列舉了八項。
世紀八佳：
百年中國生命科學的重要研究
撰文 | 饒毅
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在離二十世紀不是特別遠的今天，記憶猶新而又有足夠距離，可以比較安全地評價中國二十世紀的科學研究。
以研究本身的原創程度、比較當時國際同類研究的最高水平、衡量對基礎科學或醫藥農業應用的重要性、以及時間的考驗來衡量，1900年至1999年的百年中生命科學的原創研究有八項特別突出。
1
麻黃素藥理作用（協和醫學院藥理系陳克恢，1920年代）
2
蛋白質變性理論（協和醫學院生物化學系吳憲，1920年代至1930年代）
3
沙眼病原的發現（中央生物製品研究所湯飛凡、同仁醫院張曉樓，1950年代）
4
嗎啡作用位點（中國科學院上海藥物研究所鄒岡、上海第一醫學院張昌紹，1960年代）
5
胰島素合成（鈕經義、鄒承魯、汪猷、邢其毅、龔嶽亭、杜雨蒼等，中國科學院生物化學研究所和有機化學研究所、北京大學化學系，1950年代至1960年代）
6
青蒿素的發現
（中醫研究院中藥研究所屠呦呦，1960年代至1970年代）
7
雜交水稻的發明（湖南省安江農校袁隆平，1960年代至1970年代）
8
三氧化二砷治療急性早幼粒白血病作用的發現（哈爾濱醫科大學第一附屬醫院中醫科張亭棟，1970年代）
二十年協和
八項中兩項出現在1949年前，皆來自協和醫學院，事出有因：中國的現代生命科學研究主要在1920年之後，最初二十年，中國生命科學研究機構很少，協和接近一枝獨秀。
1917年成立的北平協和醫學院，不僅資金雄厚，而且高定位、高質量、高水平。它定位醫療、教育和科研齊頭並進，無論是醫院還是醫學院都高質量建設，而高水平聘用人才是其關鍵。在協和之前，已有多所外資創立的醫院或醫學院，各有不同成效，但一般比較偏向實際，有些存在的時間較短。洛克菲勒基金會支援了美國醫學教育和公共衛生教育，影響了全世界的醫學教育和公共衛生事業，並因為建立協和醫學院及其附屬醫院而對中國的醫學教育和醫療體系起了榜樣和帶頭作用。
當年協和醫學院比較突出的一點是聘到水平較高的外籍教授。例如，創辦協和解剖系、1917年至1921年的第一任系主任 Edmund Cowdry （1888-1975），後來曾任華盛頓大學解剖系主任。曾任教協和藥理系兩年的 Carl Schmidt（1893-1988），後為賓州大學藥理系主任、美國科學院院士。1938年協和曾爭取聘請哈佛大學的 Otto Krayer（1899-1982）為其藥理系主任，Krayer接受職位後，因為哈佛醫學院學生集體上書請願，哈佛挽留後他擔任哈佛藥理系主任。
協和醫學院的生理系主任林可勝（Robert KS Lim，1897-1969）和生物化學系主任吳憲（Hsien Wu，1893-1959），並稱為我國生命科學研究之父也未嘗不可。他們不僅自己的研究頗有成就，而且領導了學科建設、培養了多位優秀學生，影響全國。
林可勝是協和第一位華人系主任，他不僅參與協和內部管理，而且參與很多校外服務，更像傳統的 “之父”。林可勝的研究非常好，但有很多事務（包括抗戰早期帶醫療隊上喜峰口），所以他最好的研究是再次出國之後， 1960年代在美國做的區分嗎啡和阿司匹林鎮痛是在中樞還是在外周的巧妙實驗。他的學生馮德培留英回國後，在協和堅持研究神經生理，研究神經肌接頭的工作接近後來獲諾獎的英國猶太科學家 Bernard Katz （1911-2003），但因二戰而中斷，研究未達到Katz最後的程度，Katz當時非常關心馮德培的研究進展，以後幾十年也非常尊重馮德培。
協和的微生物方面，謝和平（Richard Ho-Ping Sia）和 Hobart Reimann 分別在美國和北平參加過肺炎球菌轉化實驗，這是由美國洛克菲勒醫院 Oswald Avery 主導、最後Avery和學生證明DNA是遺傳物質的關鍵實驗系列。
四十年承接
八項研究中，有兩項工作相隔很長時間，目標也不同，但在概念上事後卻可以看到關聯。
吳憲從1924年起連續十幾年研究蛋白質變性，從最初沿用其他人的錯誤理解 (水解），到1931年在世界上第一個提出蛋白質變性的正確機理（蛋白質空間構象改變）。這一概念，早於美國著名化學家 Linus Pauling （1901-1994）（Mirsky and Pauling，1936）。1995年，美國學術雜誌《蛋白質進展》重印吳憲1931發表在中國雜誌的論文，並附哈佛大學生物化學系教授、美國科學院院士、蛋白質專家 John Edsall（1902-2002）的簡介，稱：“吳憲是第一位把握天然和變性蛋白質分子根本關係的科學家” （Edsall，1995）。
圖1 吳憲
在合成胰島素的過程中，鄒承魯等在1961年報道可以將胰島素的兩條鏈分開，使之失去活性，之後又可以讓A鏈和B鏈重組，成為有活性的胰島素。1963年，蔣榮慶、杜雨倉、鄒承魯明確提出：“很可能胰島素的高階結構即為其一級結構所決定”。
1966年以 “中國科學院生物化學研究所” 為作者的文章《從A鏈和B鏈重合成胰島素》一文中再次提出，“完全由化學合成的胰島素A鏈和B鏈可以透過二硫鍵結合而產生有生物活性的胰島素結晶，提供了強烈證明，支援蛋白質空間結構很大程度由其一級結構所確定的概念”。
圖2 胰島素的兩條鏈
1972年諾貝爾化學獎獲得者、美國國立健康研究院的 Christian Anfinsen（1916-1995）於1961至1963年研究RNA酶的變性和復性，並提出蛋白質一級結構決定高階結構，其中核心環節類似胰島素是二硫鍵正確形成，而RNA酶是單鏈，比抗體、比雙鏈的胰島素都簡單。這一工作的基本概念緣起吳憲，其最佳證明實際是我國合成胰島素過程中鄒承魯領導的拆合工作，加上鈕經義等的全合成工作。胰島素雙鏈拆合較RNA酶一條鏈的變性和復性工作更復雜，而全合成的胰島素兩條鏈有活性更是一級結構確定高階結構和功能的有力證明。所以吳憲、鄒承魯、鈕經義的工作，無疑非常突出。
五十年上海
二戰後林可勝在上海籌建中央研究院醫學研究所，壯志未酬。出國前他交代給馮德培。
馮德培創立中國科學院上海生理研究所。生物化學家王應睞先加盟上海生理生化研究所，后王應睞、曹天欽、鄒承魯在獨立的上海生化研究所。原實驗生物學研究所後為細胞生物學研究所，莊孝僡等研究發育和細胞生物學。加上藥物研究所，植物生理研究所等。1950年到1990年，上海為我國生命科學的重鎮。
馮德培、王應睞、趙承嘏、莊孝僡、羅宗洛、張香桐等科學家，不僅在科研一線身體力行，而且培養和帶領了下一代科學家。
鄒岡是下一代科學家的代表之一。他從上海醫學院畢業後，進上海藥物所讀研究生，導師為兼職藥物所的上海醫學院教授張昌紹。鄒岡也得益於生理所、藥物所的生理學家、藥理學家的教誨。他和張昌紹研究嗎啡鎮痛機理，反映了上海幾個研究所的基礎研究的氛圍和水平。
圖3 鄒岡
胰島素合成，當然更能說明中國科學院上海分院的生命科學整體研究力量和水平。
六十年找藥
中國生命科學最先達到世界水平的工作是1920年代陳克恢和 Carl Schmidt 在協和醫學院藥理系合作研究麻黃。陳克恢諮詢了他中醫的舅舅之後決定研究麻黃。陳克恢和Schmidt發現其中升高血壓物質，分離得到的分子，他們意識到是日本科學家在19世紀已經分離同一個化合物並命名為ephedrine。但陳克恢和Schmidt發現了麻黃素的正確藥理作用（擬腎上腺素）。陳克恢和Schmidt都只在中國工作兩年就都去美國，陳克恢後來長期在美國禮來藥廠工作，曾任美國藥理毒理學會理事長。但他們推動起步的中國藥物研究，澤被後世。
圖4 陳克恢
北平研究院的藥物研究所趙承嘏（Tsan Quo Chou，1885-1966）在英國和瑞士經過有機化學和合成化學訓練後，在瑞士藥廠工作多年後回國，長期引領我國藥物研究。1932年他建立的北平研究院藥物研究所（現中國科學院上海藥物研究所），長期是我國首屈一指的藥物研究機構。藥物化學專長的趙承嘏早期合作支援過藥理學家陳克恢，到1940年代他合作支援了藥理學家張昌紹。張昌紹回國後在重慶的中央衛生實驗院和上海醫學院工作，他帶領包括周廷衝等助手在內的課題組，與化學家趙承嘏、高怡生合作，從中藥常山分離到單體化學分子常山鹼、常山新鹼等，有抗瘧作用，可惜催吐的副作用太大而未得到廣泛應用。張昌紹、趙承嘏等的工作超過同期美國加州理工學院教授的工作。
圖5 張昌紹
透過陳克恢、張昌紹等的研究，透過張昌紹等培養教育學生，中國建立了現代藥理學研究和教學體系。透過趙承嘏率先的藥物研究和藥物分子的化學合成，藥物研究所和中國科學院上海有機所等機構，透過先輩科學家工作和直接培養，促進了我國藥物研究體系，推廣到全國如：北京的中醫研究院藥物研究所，北京的軍事醫學科學院及其藥理毒理研究所，中國醫學科學院藥物研究所，南京和瀋陽的藥科大學等。
屠呦呦等發現抗瘧藥青蒿素，對於瘧疾的作用舉世公認，這既是他們的努力，其路徑類似於張昌紹1940年代研究常山，也是中國藥物研究體系發展的一步。
圖6 屠呦呦
在這一體系之外，張亭棟在1970年代發現三氧化二砷（砒霜）能夠治療急性早幼粒白血病，與探索中藥作用有關，但路徑和標準還是現代科學。1980年代中期上海第二醫學院的王振義及其學生黃萌洱，在外國科學家發現13順維甲酸治療急性早幼粒白血病的基礎上，使用全反型維甲酸治療急性早幼粒白血病得到更高成效。
圖7 張亭棟
應用與基礎
我國生命科學研究的初期，很多集中於藥物、營養、傳染病等有迫切應用需求的領域。
先後在湘雅和美國哈佛醫學院接受教育和培訓的湯飛凡，1950年代在北京生物製品研究所工作期間，與眼科醫生合作，發現沙眼的病原體。這是我國在新冠病毒之前，第一次獨立率先發現重要病原體。我國在病原體發現方面，不僅落後於西方，而且長期落後於日本。日本科學家在1900年前就在病原體和免疫方面都有諾獎程度的發現。我國長期只在不重要的病原體有些發現，而湯飛凡在1950年代的工作獨樹一幟，格外耀眼。在他之後很長時間，我國也很難有工作達到湯飛凡當時達到的程度。
圖8 湯飛凡
雖然八項工作中，應用為目標的研究佔六項之多。但是，我國也有基礎研究。
協和一開始就有基礎研究。馮德培先生的研究是基礎研究的代表性工作，他對神經傳導的規律、對神經可塑性等方面的研究，並無具體應用目標，而是基於好奇心。吳憲先生的工作，雖然有營養方面的應用研究，而抗體工作有關免疫，但其抗體研究有好奇心成分：什麼是蛋白質沉澱的原因，什麼是蛋白質變性的機理。
1960年代上海藥物所的鄒岡，雖然是研究嗎啡鎮痛，但並非改進嗎啡的藥物作用，也不能指導鎮痛治療方法，而主要是出於好奇心。
個人與集體
中國的生命科學研究從無到有，研究人員從少到多，達到國際優秀水平的高質量的原創研究，在百年中分佈不均。
八項研究中，四項是個人主導的研究：陳克恢、吳憲、鄒岡、張亭棟。既有好奇心驅動的研究（吳憲、鄒岡），也有應用導向的研究（陳克恢、張亭棟）。
兩項是小規模合作。沙眼病原體是科學家湯飛凡與同仁醫院臨床醫生張曉樓的合作，雜交水稻是袁隆平個人發起、逐漸擴大合作範圍。
圖9 袁隆平
一項是國家組織下一個課題組為主的研究。青蒿素研究起源於國家規劃，但主要是小課題組的工作。繼餘亞綱、顧國明提出的單子有青蒿之後，屠呦呦研究組驗證青蒿有作用，而屠呦呦和她的同事們進一步成功地分離提取青蒿素單體分子並證明其抗瘧作用。雖然之後有很多人參與，但關鍵步驟是幾個人的研究，並非大兵團作戰。
胰島素合成是參與人數較多的研究，有分工有合作。B鏈由中國科學院生物化學研究所合成，A鏈的合成由科學院有機化學研究所和北京大學化學系合作，合成路線的確定和最終兩條鏈的重組由科學院生物化學研究所探索併成功。
袁隆平類似張亭棟：他們不在中國生命科學主流機構工作，而是自己發起、自己推動原創研究。袁隆平在湖南安江、張亭棟在哈爾濱，都不在研究機構，也與 “主流” 科學家交往很少。袁隆平因為老師介紹，與摩爾根實驗室培養的鮑文奎先生有接觸，而張亭棟在研究方面基本完全自學。他們的例子說明，在有適當學習和文獻自學背景、有自己努力和嚴謹的情況下，生命科學並非百分之百依賴主流的支援。
生命科學研究以個人和小團隊為主而能夠成功，是由於學科性質所決定。迄今為止，大科學在生命科學效果有限，小規模仍然很長時間佔據主導地位。無論在中國、還是外國，都有以大規模組織生命科學研究而失敗的多個例子。在生命科學方面，沒有證據表明中國特別適合大規模合作研究，也沒有證據表明在中國的個人和小課題組缺乏創造性和科研成效。
總結我國上世紀最佳研究，既有研究歷史本身的意義，也可能對現實和未來有對照或借鑑。
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