引用本文: 崔豔如, 岑秋宇, 魏娟芳, 等. 間歇性禁食對心血管疾病危險因素影響的研究進展 [J] . 中國全科醫學, 2022, 25(1) : 127-130. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.330.
心血管疾病是當今世界上嚴重威脅人類健康的主要疾病之一。近20年來，隨著人們生活水平的快速提高和生活方式的轉變，我國心血管疾病的患病率和死亡率呈明顯上升趨勢[1]。《中國心血管健康和疾病報告2019》顯示，心血管疾病死亡佔我國城鄉居民總死亡原因的首位，農村為45.91%，城市為43.56%[2]。防治心血管疾病，已刻不容緩。研究顯示，肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常是心血管疾病的常見危險因素[2]。早期識別並有效控制上述危險因素，對於延緩心血管疾病的發生、發展至關重要。間歇性禁食（IF），即週期性地在一定時間內保持零熱量或極低熱量攝入，是一種新型飲食干預方式，常見方案包括隔日禁食（ADF）、限時禁食（TRF）和間歇效能量限制（IER）[3]。動物實驗和人體試驗表明，IF的健康益處不僅限於減輕體質量，IF還會引發一種適應性細胞反應，並透過改善葡萄糖調節、抑制炎性反應、增強線粒體功能和抗氧化防禦，來改善慢性病患者機體狀態[4]。IF作為一種非藥物干預方式，已被證明可有效延緩肥胖、糖尿病、心血管疾病、神經退行性疾病及癌症的發生和發展[5]，但目前我國學者對IF在防治上述慢性病中的潛在作用關注和重視程度不足。本文就IF對心血管系統的益處，尤其是IF對肥胖、高血壓、血脂異常、糖尿病等心血管疾病危險因素的影響及其機制進行綜述，以期推動IF在臨床應用的同時，為心血管疾病的防治提供新的思路。
1 IF與脂質代謝
脂質代謝紊亂與動脈粥樣硬化的發生、發展密切相關。血脂異常發生後，血中脂質形成的脂肪斑及纖維斑塊可導致動脈管腔狹窄、管壁硬化，進而增加個體心血管疾病的發生風險[6]，而IF可透過激發"代謝轉換"改善脂質代謝。葡萄糖和脂肪酸是人體能量代謝的主要底物，與在正常飲食日機體主要依賴葡萄糖氧化供能[7]不同，在禁食日，由於血漿葡萄糖維持於較低水平，加上肝糖原儲備趨於耗竭，機體透過增強脂肪動員、持續氧化脂肪酸，利用脂肪的代謝產物酮體（乙醯乙酸、β-羥丁酸及丙酮的總稱）作為能量來源[8]。這種"代謝轉換"可引起體質量，以及三醯甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等血脂相關指標的改變。VARADY等[9]將24只雄性C57BL/6J小鼠隨機分為4組，並採用不同飲食干預方案對其進行為期4周的干預，發現改良ADF（禁食日較平日減少50%的熱量攝入）和完全ADF（禁食日不攝入任何熱量）均可使小鼠脂肪細胞功能得到改善、三醯甘油分解代謝增強、腹股溝和附睪脂肪細胞體積減小。WILSON等[10]以8周齡C57BL/6J小鼠為研究物件，探討IF與高強度間歇訓練相結合對小鼠機體成分和整體健康的影響，發現IF無論是否與高強度間歇訓練結合，均可使小鼠體質量減輕、體內脂肪堆積減少、血清低密度脂蛋白膽固醇水平降低。一項針對107例超重或肥胖女性開展的臨床研究結果顯示，實施6個月的IER/持續性熱量限制後，超重或肥胖女性的體質量均明顯減輕，且兩組（IER、持續性熱量限制組）患者瘦素、總膽固醇、三醯甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平，以及遊離雄激素指數、瘦素與脂聯素比值均有所下降[11]。此外，IF還可透過增強脂滴包被蛋白5 mRNA的表達，促進脂肪酸氧化，減輕細胞氧化應激損傷[12]。還有研究者發現，在禁食條件下，乙醯乙酸可作為內源性配體與脂肪組織中的G蛋白偶聯受體43（GPR43）結合，進而提高血漿中脂蛋白脂肪酶的活性，從而促進脂質的利用[13]。
2 IF與肥胖
流行病學研究表明，肥胖與心血管疾病發病率和死亡率的增加緊密相關[14]。脂肪組織根據其顏色、結構和功能不同可分為白色脂肪組織（WAT）和棕色脂肪組織（BAT）兩類。WAT的功能性褐變使其具備燃脂產熱的能力，進而可增加機體能量消耗，抑制肥胖者體質量增加[15]。BAT在調節能量穩態、維持體溫中起關鍵作用，可透過促進脂肪酸氧化/解偶聯蛋白1（UCP1）活化使線粒體氧化磷酸化解偶聯，來耗能產熱。研究發現，IF能在不影響機體食物攝入總量的情況下改善肥胖症，這說明IF遏制肥胖的機制可能涉及增加能量消耗和促進產熱[16]。LI等[17]對高脂飲食誘導的肥胖小鼠進行了為期15周的ADF干預，發現肥胖小鼠能量消耗增加、體質量減輕，且肥胖小鼠腹股溝WAT UCP1 mRNA表達升高、WAT褐變增強、多泡脂肪細胞數目增加。而將ADF小鼠的腸道菌群移植至無菌小鼠體內後，亦可觀察到受體小鼠腹股溝WAT褐變增強，產熱明顯增加，這表明ADF可能透過調節腸道菌群及其代謝物來促進WAT褐變。LI等[17]進一步發現，實施ADF方案後，小鼠腸道菌群中厚壁菌門和擬桿菌門比例增加，且發酵產物乙酸鹽和乳酸鹽的水平明顯升高。而已有研究表明，乙酸鹽水平升高可使WAT中米色脂肪細胞特異性基因表達水平上調，進而增加肥胖小鼠的能量消耗[18]。同時乳酸鹽也被證實可影響WAT的褐變和UCP1的表達[19]。KIM等[20]在探討IF介導的代謝益處的機制時亦發現，IF的代謝益處主要由脂肪產熱介導，與減少總熱量攝入無關。IF可透過提高WAT中血管內皮生長因子（VEGF）水平，進而誘導WAT褐變，從而明顯改善小鼠的代謝穩態，對抗飲食誘導的肥胖。而VEGF誘導WAT褐變的機制可能與VEGF可增強白介素4、白介素5、白介素13等的表達，誘導M2型巨噬細胞極化有關。HATTING等[21]發現，脂肪組織中缺乏細胞分裂週期樣激酶2（CLK2）的高脂飲食小鼠在IF期間肥胖程度進一步加重，且能量消耗明顯降低。該研究表明CLK2可透過啟用環磷酸腺苷反應元件結合蛋白的轉錄活性，提高UCP1 mRNA的表達，來控制BAT產熱，調節能量消耗。這也提示脂肪組織中CLK2缺失（表達較低）的肥胖患者，採用IF可能無法達成預期的減重效果。其他肥胖相關指標方面，有研究發現，與對照組（非營養干預、其他營養干預）相比，ADF組超重成年人在ADF方案實施之日起6個月內體質量減輕，體質指數、體脂量和總膽固醇下降，且組中≥40歲肥胖者的腰圍明顯縮小[22]。
WAT的褐變是近年來發現的能夠促進機體脂肪產熱、能量消耗的重要途徑。動物實驗表明，IF可透過促進WAT褐變，逆轉高脂飲食誘導的體質量增加，進而改善肥胖症[17]，但IF與人體WAT褐變之間的關係尚未得到充分論證。此外，有研究發現，熱量限制對肥胖個體產生的積極影響與皮下WAT褐變無關[23]。因此，未來仍需開展更多研究以探討、闡明IF遏制肥胖的機制，以及IF對人體WAT褐變的影響。
3 IF與糖尿病
糖尿病以高血糖、胰島β細胞功能障礙或胰島素抵抗為特徵。高血糖透過啟用氧化應激通路、損傷內皮細胞功能、加劇慢性炎性反應狀態等多種機制促進心血管疾病的發生和發展[24]。一項針對男性糖尿病患者展開的臨床研究顯示，5周的TRF可使患者胰島素抵抗、胰島素敏感性、β細胞反應性、血壓水平和氧化應激狀態得以改善[25]。BELKACEMI等[26]對鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠進行了為期1個月的IF干預，發現IF組大鼠β細胞體積、單個β細胞面積和胰島面積均大於非IF組，而β細胞凋亡百分比則低於非IF組，這提示IF可能透過保護糖尿病大鼠受損胰島β細胞，進而改善其糖耐量，提高其血漿胰島素水平，降低其胰島素抵抗指數。WEI等[27]對db/db小鼠進行為期8周的禁食模擬飲食（FMD）干預，發現間歇性FMD可使db/db小鼠的血糖水平正常化，胰島素敏感性、β細胞功能得以改善，胰腺再生標誌性基因NGN3（NEUROG3）表達升高。同時間歇性FMD方案實施後，小鼠的腸道菌群亦發生了較大改變，主要體現在狄氏副擬桿菌、布勞提亞菌丰度增加，普雷沃菌、另支菌、瘤胃球菌丰度降低，而腸道菌群的改變可能與小鼠血糖水平正常化密切相關。
此外，有研究發現，自噬體-溶酶體系統可能與2型糖尿病相關，當該系統數量與功能改變時，可影響2型糖尿病的發生、發展。自噬增強是胰島β細胞抗氧化應激的保護機制，對於維持β細胞的正常功能和胰島素分泌至關重要[28]。有研究發現，IF（飢餓）可啟用細胞自噬，以恢復胰島的自噬通量，並透過增加葡萄糖刺激的胰島素分泌、β細胞存活和NGN3的表達，改善小鼠葡萄糖耐受性。而當敲除掉小鼠的溶酶體關聯膜蛋白2、自噬基因BECLIN1造成小鼠自噬-溶酶體功能受損後，透過IF也無法減少肥胖小鼠的胰島β細胞凋亡或誘導NGN3表達，這表明自噬-溶酶體系統在IF改善糖耐量中發揮著重要作用[29]。未來可考慮開發自噬調控藥物，以期為2型糖尿病提供新的防治策略。
4 IF與高血壓
高血壓既是獨立的心血管疾病，又是腦卒中和冠心病等多種慢性病的主要危險因素[27]。長期高血壓可導致血管壁損傷，而血液中的脂肪等大分子物質沉積在損傷處。一方面可引起一系列炎性反應，進而使血管的正常形態和結構發生改變；另一方面可導致血小板聚集、血栓形成，進而促進心肌梗死或腦梗死的發生與發展[6,30]。MAGER等[31]對雄性SD大鼠進行了為期16周的IF或熱量限制（減少40%的熱量攝入）干預，以評估兩種飲食干預方案對大鼠自主神經功能活動的影響，發現長期IF/熱量限制後大鼠收縮壓、舒張壓、心率下降，交感神經活動減弱，副交感神經活動增強。在一項為期1年的觀察性研究中，1 422例受試者參與了為期4~21 d的禁食計劃，研究結果亦顯示，全部受試者的體質量、腹圍和血壓均明顯下降[32]。IF有助於降低血壓的機制可能與IF透過激發"代謝轉換"，使機體增強脂肪動員、持續氧化脂肪酸，進而使血中酮體水平升高，從而促進腦源性神經營養因子（BDNF）的表達有關[4]。既往研究證實，BDNF水平的升高可引起副交感神經興奮性增強[32]。WAN等[33]發現，BDNF單倍體不足的小鼠可出現靜息心率加快，而在其腦室內灌注BDNF後，野生型和BDNF+/-小鼠的心率明顯減慢，BDNF水平升高誘導的腦幹副交感神經元興奮性增強，可使心率減慢，進而使血壓下降。
此外，動物和臨床研究均表明高血壓與腸道菌群失調有關[34-35]。研究發現，高血壓患者腸道菌群的豐富度和多樣性明顯下降，具體表現為普雷沃氏菌（屬擬桿菌門）和克雷伯氏菌（屬變形菌門）等有害細菌的丰度增加[36]，產丁酸鹽菌的丰度降低[37]。將高血壓受試者和自發性高血壓大鼠的腸道菌群移植到血壓正常的動物體內時，可觀察到受體動物的血壓明顯升高，這表明腸道菌群失調在高血壓的發生過程中起著重要作用[36，38]。而IF已被證明可透過重塑腸道菌群，進而發揮多種心血管保護作用。SHI等[39]對卒中易感性自發性高血壓大鼠（SHRSP）進行了為期10周的ADF干預後，SHRSP收縮壓降低（在研究的最後3周平均降低了40 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）；腸道變形菌門丰度降低，擬桿菌、羅伊氏乳桿菌、約氏乳桿菌等菌群的相對丰度及膽汁酸水平升高。該研究進一步揭示：膽汁酸代謝是血壓調控的潛在媒介，補充膽汁酸或膽汁酸受體，可降低SHRSP血壓水平。另有研究表明，與僅遵循終止高血壓（DASH）飲食計劃相比，5 d禁食+3周DASH飲食可使代謝綜合徵患者血壓和體質量明顯下降、對抗高血壓藥物的依賴得以減輕、腸道丁酸鹽產生菌普拉梭菌的相對丰度增加[40]。丁酸作為一種短鏈脂肪酸，由腸道微生物厭氧發酵膳食纖維產生，已被證明對血壓具有調節作用[41]，並可透過抑制組蛋白去乙醯化酶活性來降低小鼠血壓，並減輕其腎臟炎性反應程度[42]。
IF有助於降低高血壓患者血壓的機制可能與腸道菌群重塑、BDNF表達增加有關。腸道菌群是近年來的研究熱點，多項研究表明調節腸道菌群可能是IF發揮有益作用的機制之一。這也提示研究者可嘗試提取接受過IF干預者的腸道菌群，並透過開發供口服應用的微生物製劑、糞菌移植，助力高血壓、糖尿病、肥胖的治療。
5 IF與炎性反應
動脈粥樣硬化是一種慢性炎性病變，是心血管疾病最常見的病理基礎。血管中形成的粥樣硬化斑塊，可導致血管壁硬化和動脈狹窄。動脈粥樣硬化斑塊的形成、發展與脂蛋白、血管壁成分、血細胞及免疫系統之間的相互作用密切相關，而炎性遞質在此過程中發揮了重要的作用[43]。有研究表明，IF可使健康受試者白細胞和促炎細胞因子（白介素1β、白介素6、腫瘤壞死因子-α）水平明顯降低[44]。BHUTANI等[45]發現，經過10周的ADF干預後，肥胖受試者脂聯素水平升高，瘦素和抵抗素水平降低。瘦素和脂聯素是由脂肪組織合成並釋放的重要脂肪因子。高瘦素水平、低脂聯素水平與胰島素抵抗、肥胖和炎性反應的發生、發展密切相關[46]。瘦素可使內皮細胞黏附因子表達增強，並透過啟用單核細胞、中性粒細胞和嗜酸粒細胞，進而促進促炎因子產生；而脂聯素則可使內皮細胞黏附因子表達降低，並透過誘導單核細胞凋亡，抑制嗜酸粒細胞和內皮細胞遷移，進而發揮抗感染作用[47]。WAN等[48]對雄性Wistar大鼠進行了為期3個月的IF干預，發現IF可使心肌缺血損傷大鼠炎性因子（白細胞和白介素6）表達水平降低，心肌缺血梗死麵積明顯變小，而這些有益作用的產生可能與大鼠脂聯素水平升高有關。綜上，IF可透過調節脂聯素、瘦素和抵抗素等脂肪因子的活性，進而減輕炎性反應，發揮心臟保護和抗動脈粥樣硬化的作用。
6 小結與展望
綜上所述，IF可透過"代謝轉換"、促進WAT褐變、增加細胞自噬通量、重塑腸道菌群等多種機制減緩心血管疾病的發生與發展，其為心血管疾病的防治提供了新的思路。與長期熱量限制相比，雖然IF可降低患者營養不良的發生率，且方案實施過程中患者依從性較高，但仍存在以下問題亟待解決：（1）IF方案種類眾多，目前尚無可靠的臨床研究證明何種IF方案對人體的益處更大；（2）大多數醫務人員並未接受過IF相關專業培訓，且目前臨床尚未形成成熟的IF統一管理標準和實施標準；（3）一日三餐的飲食習慣已在我國飲食文化中根深蒂固，患者或醫務人員很少會去考慮改變這種飲食習慣[4]。鑑於IF可能會給患者帶來一定的風險，激素水平紊亂者、孕婦及哺乳期女性應對IF持高度謹慎的態度。此外，在正式開始IF前，醫務人員應綜合評估患者目前的健康狀況，判斷患者是否適合進行IF，以避免不良事件發生。
近年來，IF越來越受到大眾的歡迎，作為一種有效的非藥物治療方法，人體和動物研究已證明，其可以產生廣泛的健康益處。下一步，仍需開展更多的研究以評估不同IF方案在不同疾病群體中實施的有效性和安全性，並在結合患者實際情況的基礎上，透過制訂、實施個體化的IF方案來實現個性化干預。與此同時，為了更好地實現臨床轉化，研究者可進一步探索適宜的IF替代療法，如禁食模擬藥物、微生物製劑等，使IF能夠在心血管疾病的防治中發揮更大的作用。
（文獻21~48見網址https://www.chinagp.net/magazine/Inforlist/inforDetails?id=2720&column_Type=66）
利益衝突
本文無利益衝突。
參考文獻 略
