波斯大軍首先進入戰場，由於都是波斯的精銳部隊，因此個個甲冑鮮明，刀槍映日。波斯軍隊的右翼是2萬名以上的騎兵，這些騎兵都來自波斯帝國的社會精英，代表著波斯帝國的驕傲。
中路是超過2萬名希臘僱傭軍，這些人多數是來自斯巴達的戰士，他們的戰鬥力延續了斯巴達人一貫的強悍。被部署在中路，就是要在戰鬥一開始就給亞歷山大來個迎頭痛擊。
龐貝古城中的伊蘇斯之戰壁畫
在希臘僱傭軍方陣後面的是1萬名號稱“不死軍”的波斯近衛軍團，負責保護國王的安全。而大流士就在這支近衛軍團中坐鎮。
波斯人的左翼是由騎兵和步兵組成的混成部隊。之所以把混成部隊部署在自己的左翼，大流士應該是知道亞歷山大在希臘軍的右翼。由這支混成部隊來對付亞歷山大的騎兵是最合適的。如果左翼擋住了希臘軍的進攻，波斯軍右翼的2萬名騎兵就可以對希臘軍實施致命打擊。
可以說大流士的佈陣深合兵法，做到了知己知彼。
那麼，面對兵力數倍於己，且佈陣老辣，不漏絲毫破綻的大流士，亞歷山大又該怎麼辦呢？
伊蘇斯之戰地圖
亞歷山大在看到波斯軍團擺出的陣型後，不但沒有縮小自己隊伍的陣型，集中力量。反而把陣型拉長，做出了以少數兵力反包圍波斯大軍的態勢。做出這樣的決定，需要非常大的勇氣。由於兵力分散，沒有縱深，一旦被波斯軍單點突破，會造成全面崩潰的後果。
雖然歷史上沒有記載，但是估計戰前一定有一大堆人反對這樣冒險的計劃。
不過，戰神畢竟是戰神，亞歷山大做出這樣的決定一定有其道理。雖然所有人都看不明白他這樣佈置的用意，但以他之前作戰的經驗，絕不會做出盲目冒險的決定，而最終結果也證明了他的英明。也就是說，在戰場上他一定發現了別人都沒有發現的關鍵致勝點。
也就是這細微的差別，決定了高手和普通人的差距。
當然，相應的，亞歷山大也對兵力的分佈做了重新部署。色薩利騎兵被調往希臘軍的左翼，加強了左翼的力量，負責頂住右翼波斯騎兵的攻擊。老將帕米尼歐負責中路，任務是擋住斯巴達軍團的強攻。亞歷山大親自負責右翼，作為主攻部隊，希臘軍的右翼由他親自建立的特種部隊和最精銳的3000馬其頓騎兵組成。
佈陣完成後，雙方開始緩慢的向中間推進。
伊蘇斯之戰油畫
當雙方之間的距離剛剛進入弓箭射程，希臘軍率先發起了攻擊。亞歷山大的特種部隊在此次戰役中發揮了巨大的作用。他們很快就把波斯軍的左翼驅趕到了丘陵之上，而且，趁著敵人沒有站穩陣腳，一陣猛攻，徹底擊潰了波斯軍的左翼。
在特種部隊完成了清除障礙的任務後，亞歷山大第一時間帶領3000名馬其頓鐵騎衝了出去。他們像一顆流星劃過，斜刺裡砸向了波斯人，目標是已經完全暴露的波斯軍中路。
而另一邊，波斯人的騎兵也開始對希臘軍的左翼發起猛攻。但是，由於色薩利騎兵的加入，希臘軍的左翼成功頂住了攻擊。此時，由於雙方中路都是重灌步兵，行進緩慢，所以尚未接火。
就是這短暫的僵持狀態，讓亞歷山大的快攻取得了決定性的作用。
伊蘇斯戰役佈陣示意圖
在衝入波斯軍中路後，3000馬其頓鐵騎就像一輛鏟雪車，他們衝到哪裡，哪裡就像翻起了一陣血浪。波斯軍被衝的陣腳大亂。
而亞歷山大的眼裡只有波斯國王大流士，在他的率領下，馬其頓騎兵衝開重重障礙，向著大流士殺去。
負責保衛國王的是1萬名不死軍，儘管是波斯軍最精銳的部隊，由於是步兵，遇到馬其頓鐵騎，還是被殺的傷亡慘重。戰後清點，1萬名不死軍，至少陣亡了6000人。
在波斯軍的右翼，騎兵已經將希臘軍打得不斷後退，眼看著再有一會兒就能將希臘軍徹底擊潰。但此時，波斯國王大流士卻出了問題。
大流士看到亞歷山大的騎兵直奔自己而來，儘管還沒有對他產生直接的威脅，但這位國王卻被嚇破了膽。居然不顧一切的逃跑了。甚至因為嫌乘坐的車子走的太慢，直接棄車騎馬一溜煙逃出了戰場。
看到國王已經逃走，中路負責壓陣的波斯騎兵也跟著國王離開了戰場。波斯軍右翼已經即將取得勝利的騎兵，看到國王撤出了戰場，不明所以下，也紛紛掉頭跟上了國王。
最慘的是波斯中路的重灌步兵，前面有馬其頓方陣，後方的亞歷山大在大流士逃走後，也回身從後方殺了上來。
毫無懸念的，波斯軍的中路迅速崩潰了。就這樣，亞歷山大以3萬人大破了波斯15萬大軍。
根據史書記載，此役波斯軍戰死者達到11萬人，其中步兵10萬，騎兵1萬。這其中，多數死者不是被希臘人所殺，而是在亂軍中被活活踩死。2萬斯巴達勇士，只有8000人逃出了戰場。
而希臘軍只有450人戰死！
