陳文明教授：CD38單抗加入標準方案可提高NDMM療效

ASH熱評 | 陳文明教授：Isa-RVd四藥聯合方案在新診斷、適合移植的多發性骨髓瘤患者中可進一步提高治療緩解深度

編者按：來那度胺聯合硼替佐米及地塞米松（RVd）是新診斷多發性骨髓瘤（NDMM）使用最多的聯合方案之一。在剛剛結束的2021美國血液學會（ASH）年會上，德國學者報道了一項多中心III期臨床試驗——GMMG-HD7，比較了CD38單抗（Isatuximab）聯合RVd方案在適合移植的NDMM患者中的初步療效（大會摘要號：463），獲得了廣泛關注。本刊特邀請首都醫科大學附屬北京朝陽醫院陳文明教授對該項研究進行了精彩點評。

研究背景

CD38單抗加入標準方案可提高療效。GMMG-HD7是德國一項隨機、開放式、多中心、III期臨床研究，比較了RVd（組IA）和RVd+Isatuximab（Isa-RVd，組IB）誘導治療符合移植條件的NDMM患者，主要研究終點是微小殘留病（MRD）陰性率。

研究方法

研究招募了來自德國67家醫學中心符合移植條件的NDMM患者，隨機接受3個週期RVd（來那度胺25mg/d p.o，d1-14和d22-35，硼替佐米1.3mg/m2 s.c. d1、4、8、11、22、25、29、32，地塞米松20mg/d d1-2、4-5、8-9、11-12、15、22-23、25-26、29-30、32-33），42天1週期，組IB加用Isa（10mg/kg i.v.，週期1：d1、8、15、22、29，週期2-3：d1、15、29）。根據修訂國際分期系統（R-ISS）進行分層。研究終點是誘導治療後二代流式（NGF，閾值1×10-5）評估MRD是否達到陰性。次要終點包括誘導治療後的完全緩解（CR）率和安全性。資料截止日期為2021年4月。

研究結果

2018年10月至2020年9月，研究共納入662例患者，660例符合意向性治療分析，658例開始誘導治療（RVd：329/328和Isa-RVd：331/330），中位年齡58歲（26-70歲），兩治療組的基線特徵平衡。誘導治療期間，RVd組和Isa-RVd組分別有35（10.6%）和18（5.4%）患者停止治療（p=0.02），分別有8例（2.4%）和7例（2.1%）患者因不良事件（AE）停止治療，以及293例（89.1%）和312例（94.3%）患者誘導治療後繼續接受進一步的研究治療。

誘導治療後，RVd組和Isa-RVd組的MRD陰性率分別為35.6%和50.1%（OR=1.83，95%CI：1.34-2.51，P<0.001）。包括治療組、R-ISS、PS、腎功損害、年齡和性別的多因素分析顯示，Isa-RVd是誘導治療後唯一顯著增加MRD陰性率的預測因子（OR=1.82，95% CI：1.33-2.49，P<0.001）。分析顯示，雖然誘導治療後RVd組和Isa-RVd組的CR率無差異（21.6% vs. 24.2%，P=0.46），但Isa-RVd組≥VGPR率顯著高於RVd組（77.3% vs. 60.5%，P<0.001），兩組疾病進展發生率分別為1.5%和4.0%。

安全性方面，61.3%（RVd）和63.6%（Isa-RVd）患者誘導治療期間至少發生一次≥3級AE（P=0.57）。按系統器官分類（SOC），RVd組與Isa-RVd組最常見的AE（≥3級）為：皮疹（23.5% vs. 23.9%，P=0.93），血液學毒性（16.8% vs. 25.8%，P=0.006），感染（10.4% vs. 13.0%，P=0.33），神經系統紊亂（10.1% vs. 8.5%，P=0.50）。RVd組和Isa-RVd組誘導治療期間的嚴重AE（SAE，任何級別）發生率相似（36.3% vs. 34.8%，P=0.75）。8（RVd）和4例（Isa-RVd）患者誘導治療期間死亡。

研究結論

GMMG-HD7研究達到主要終點。據我們所知，這是首個證實RVd+CD38-moAb誘導治療後MRD陰性率增加的III期臨床研究。與RVd相比，Isa-RVd治療患者的SAE或早期停藥率沒有增加。

專家點評

該項研究共納入660例患者，按1:1的比例隨機分成聯合治療組（IVRD）和VRD組，本次研究報道了誘導治療後的患者的療效。總體來看，誘導治療後兩組間的反應率沒有顯著性差異，總體有效性也很相似；主要的差異在於治療的緩解深度，在IVRD組的VGPR率達到77.3%，而VRD組為60.5%，尤其是MRD陰性患者的比例，在IVRD組達到了50.1%，而VRD組只有35.6%。因此，儘管從總的反應率來說，兩者之間沒有明顯的差別，但從緩解深度來看四藥聯合能夠使更多的患者獲得更好的療效。

另一方面，大家可能關心的問題是VRD聯合CD38單抗是否會增加患者的不良反應，實際上我們從初步誘導治療緩解以後的治療看，IVRD組和VRD組的嚴重不良反應（SAE）的比例分別是63.6% vs. 61.3%，二者之間也沒有統計學差異。因此，在適合移植的多發性骨髓瘤患者中誘導治療用四藥聯合比三藥聯合能夠增加緩解的深度，而不良反應並無明顯的增加，一線治療用四藥聯合還是可行的。

陳文明教授