具有高活性/強選擇性的小分子化合物，不一定能最終成藥，尚需要配備一些成藥性屬性，才有可能使之最終成為商品化的上市藥物。在這些成藥性屬性當中，晶型已經成為了研究過程中必不可少的內容之一，甚至在申報資料中屬於必研究專案。晶型研究與新藥開發在一定程度上存在時間&成本方面的矛盾，快速經濟的拿到我們想要的藥用晶型對於藥物的開發至關重要，而今天的AI技術，正在輔助預測並發現理想的藥用晶型。
一、藥物晶型研究的意義
同一物質具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞引數，形成多種晶型的現象稱為多晶現象。透過多年的研究發現，同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩定性、生物利用度及療效，該種現象在口服固體制劑方面表現得尤為明顯。
從我國藥物研發歷史來看，曾數十年因藥物晶型問題飽受使用無效藥物之苦，如棕櫚氯黴素、利福平、甲苯達唑，等等；基於此，國家先後出臺政策並要求藥品申辦方組織力量研究藥物的晶型問題；也因此，使我國藥物質量上升了一個大的臺階。
如此重要的引數，自然會伴隨著一定的風險係數，那麼如何能快速的找到研究者想要的藥用晶型，就至關重要。在過去，甚至是今天，大多數的新藥開發仍是透過大量的實驗室試驗來獲取我們能做出來的相對穩定的藥用晶型，而隨著技術的發展，AI已經可以逐步透過計算來輔助發現相對理想的藥用晶型。
二、著名的劍橋6次晶型盲測
計算機用於晶型預測，其實由來已久，最具代表性的事件莫過於劍橋晶體資料庫中心（CCDC）舉辦的六次晶體結構盲測，盲測結果也從1999年第一次很少參與組能預測少量晶體結構，到2010年有課題組成功預測所有3種晶體結構。
最近的一次盲測時間是2015年，盲測分子為XXIII。該分子由於具有較高的自由度，對於當前的預測能力存在很強的挑戰；且已知存在5個不同晶型（即晶型A/B/C/D/E），同時，晶型的相對穩定性對溫度的依賴較大。
圖2.1 第六次盲測分子XXIII結構 （圖片源自參考文獻1）
實驗表明，下述晶型在相應的溫度控制下較穩定，即C（<253.15k）、b（273.15-288.15k）和d（>313.15K），同時，晶型A/B/D的晶格中僅有1個分子，而C/E的晶格中有2個分子；這在一定程度上給計算方法的選擇，帶來了難度。
有研究者預測結果如下，即晶型B和C為穩態晶型，而A和D是不穩定的晶型，這與實驗結果一致；而這種預測即是在低溫（尤其是近於零開爾文）靜態晶體結構晶格能量排序的基礎上得到的結論。
圖2.2 分子XXIII的CSP晶格能量分佈 （圖片源自參考文獻1）
三、晶體預測技術
由以上內容推出的主要核心技術問題，即晶體結構預測技術。晶體結構預測（CSP），是根據給定的二維結構透過計算來預測可能的晶體結構，在一定程度上可以降低藥物開發過程中的風險並提高開發效率。傳統上，CSP的計算是透過密度泛函理論來計算晶格能量。雖然這種方法通常能成功地預測低能量結構，但它忽略了熱效應對晶型穩定性的作用。現已有研究可以開展預測不同溫度下的相對穩定性，以及相對/絕對自由能的計算；其中，愛因斯坦晶體法的應用已相對成熟。
愛因斯坦晶體法(ECM)最初由Frenkel和Ladd提出，是一種使用連線任意兩個晶型的熱力學路徑計算晶型相對自由能的方法。在這種方法中，一系列的中間態被用來均勻地將兩個或多個假定的晶型連線到理想的非相互作用愛因斯坦晶體(EC)狀態。如在第六次盲測過程中，即有研究對其進行改進應用，如下圖所示。
圖3.1愛因斯坦晶體法計算兩個晶型之間的自由能差 （圖片源自參考文獻1）
在上述愛因斯坦晶體法計算的基礎上，還需要相關“熱力學途徑&亥姆霍茲自由能”、“體積修正&吉布斯自由能”、“任意溫度下自由能差計算”、“密度泛函理論自由能計算”，等等。基於上述，一個透過雲計算的CSP的過程可由下圖所示。
圖3.2 雲計算上的CSP和FTC過程 （圖片源自參考文獻1）
三、小結
上述內容，僅為AI於藥物重要屬性晶型方向的應用舉例之一。當前，基於愛因斯坦晶體方法，已初步可以完成具一定自由度分子的晶型資料預測及穩定性排位。這對於藥用晶型的選擇，提供了重要依據，可從理論上儘可能的降低優勢晶型的丟失。這無疑可以提升新藥的開發速率，以及降低上市後因晶型問題而撤市的風險，對候選化合物的成藥，提供了更為有效的補強手段。
參考文獻
1.Prediction of the Relative Free Energies of Drug Polymorphs Above Zero Kelvin. Crystal Growth & Design. DOI: 10.1021/acs.cgd.0c00422
2.仿製藥晶型研究的技術指導原則. 藥審中心. 2009
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