基於醫藥魔方網站行業快訊板塊、NextPharma資料庫以及公開資訊，2021年12月的《臨床研究月報》共篩選出10項值得關注的未達主要終點的臨床研究。
上月，備受關注的帕博利珠單抗聯合侖伐替尼一線治療肺癌的III期研究在PFS、OS方面均未顯示獲益，令人扼嘆；Lirentelimab治療嗜酸性胃炎或嗜酸性十二指腸炎的臨床研究失敗，也令人百思不解；失利研究訊息一出，3家企業股價紛紛下跌超過70%，更是令人驚歎新藥研發不易。當然，也有一些失利臨床或研究終止貌似也是情理之中。
1. 帕博利珠單抗聯合侖伐替尼一線治療肺癌的III期研究
12月8日，2021年ESMO 免疫腫瘤學大會（ESMO IO）在日內瓦舉行，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼與帕博利珠單抗頭對頭的III期臨床研究（LAEP-007）結果正式披露。資料顯示，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼治療PD-L1 TPS≥1%的mNSCLC達到預期效果的可能性很小。即便是在PD-L1 TPS≥50%的人群中，聯合治療組在PFS、OS均未顯示獲益。因此，DMC建議中止該研究，並停止組合治療。
LEAP-007研究採取隨機、雙盲的臨床設計，入組既往未經治療的IV期NSCLC患者，PD-L1 TPS≥1%，ECOG PS 0/1，且無靶向EGFR、ROS1或ALK突變，旨在進一步探索PD-L1陽性（TPS≥1%）晚期NSCLC患者一線接受帕博利珠單抗±侖伐替尼治療的臨床獲益。
主要終點為獨立審查委員會（BICR）根據RECIST v1.1評估的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。截至2021年5月，共計入組623例患者。基線特徵方面，中位年齡66歲；ECOG PS 1佔比65.0%；兩組東亞人群和PD-L1 TPS比例均衡。中位隨訪時間15.9個月時，聯合治療組和對照組的中位OS分別為14.1個月和16.4個月，風險比為1.10（95%CI 0.87-1.39；P=0.79744），達到預先規定的OS無效標準。
聯合治療組和對照組的中位PFS分別為6.6個月和4.2個月，在帕博利珠單抗基礎上聯合侖伐替尼降低疾病進展或死亡風險達22%（HR：0.78；95%CI：0.64-0.95；P=0.00624）。亞組分析顯示，即便是在PD-L1 TPS≥50%的人群中，聯合治療組在PFS、OS均未顯示獲益。
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2. 維奈克拉治療多發性骨髓瘤的III期研究
12月，在第63屆美國血液學會年會(ASH)上，口服 BCL-2 抑制劑維奈克拉 (Venetoclax，Ven)公佈了在復發/難治性多發性骨髓瘤（MM）患者中的臨床III期BELLINI研究最終總生存期資料（OS）。資料顯示，截至最終OS分析（2021年3月15日），中位隨訪45.6 個月，維奈克拉組有78例（40%）死亡，而安慰劑組有36例（37%）死亡。雖然，在所有患者中，維奈克拉或安慰劑組均未達到中位 OS（HR，1.19 [95% CI，0.80-1.77]），但從死亡患者百分比和HR資料來看，給予維奈克拉治療並未提高患者OS。
維奈克拉是全球首個獲批上市的B細胞淋巴瘤-2因子(Bcl-2)的口服靶向藥，可選擇性結合並抑制BCL-2蛋白，已獲批用於慢性淋巴細胞白血病和急性髓系白血病。此前發表的資料顯示，對於複發性或難治性多發性骨髓瘤，在硼替佐米和地塞米松的基礎上增加維奈克拉，雖然能夠顯著提升應答率和PFS，但因感染率增加導致維奈克拉組的死亡率更高(5級不良反應，6% vs 1%)。
此次披露的最終OS資料進一步確證，在硼替佐米和地塞米松中加入維奈克拉顯示出顯著改善的PFS，但總人群中死亡率仍相較於安慰劑有所增加。不過，在部分伴隨特定基因突變的患者亞組中，將維奈克拉新增到硼替佐米和地塞米松中顯示出顯著的PFS改善和潛在的OS獲益趨勢。
3. 阿巴帕肽透皮製劑治療骨質疏鬆的III期研究
12月8日，Radius Health宣佈了阿巴帕肽透皮系統（abalo-TDS）在具有高骨折風險的絕經後婦女骨質疏鬆症患者中的臨床III期研究（WearABLe）關鍵結果，相較於阿巴帕肽皮下注射（TYMLOS），abalo-TDS未達到非劣性。受此訊息影響，Radius當日股價下跌超過40%。
阿巴帕肽（Tymlos ,abaloparatide）注射液已被美國FDA批准用於治療具有骨折高風險的絕經後女性骨質疏鬆症，阿巴帕肽透皮貼劑是 Radius和Kindeva Drug Delivery合作開發，採用了Kindeva 的創新微結構透皮系統技術。WearABLe研究是一項關鍵、隨機、開放的骨礦物質密度非劣效橋接研究，旨在絕經後骨質疏鬆症患者中評估阿巴帕肽透皮貼劑對比阿巴帕肽注射的有效性和安全性。該研究的主要終點是12個月腰椎 (LS)骨礦物質密度(BMD) 相對於基線的百分比變化。
結果顯示，Abalo-TDS 組與基線相比增加了7.1%，而TYMLOS 組表現出比基線增加10.9%，未達到非劣性終點（2.0%）。Abalo-TDS 耐受性良好，未發現明顯的安全訊號。Radius將對試驗資料和技術細節進行全面分析，然後決定未來的開發計劃。
4. Ridinilazole治療艱難梭菌感染的III期研究
12月20日，Summit Therapeutics宣佈了Ridinilazole治療艱難梭菌感染（C . diff感染或CDI）的臨床III期研究（Ri-CoDIFy）關鍵結果。資料表明，與萬古黴素相比，ridinilazole的SCR率（SCR定義為治療CDI的臨床反應，並且治療結束後30天內無感染復發）更高，但未達到該研究的主要優勢終點。受此訊息影響，Summit當日股價下跌48%，收於2.59美元。
Ri-CoDIFy研究包括Ri-CoDIFy 1（NCT：03595553）和 Ri-CoDIFy 2（NCT：03595566），是一項國際多中心、雙盲、隨機對照的臨床研究，旨在比較Ridinilazole和萬古黴素在艱難梭菌患者中的療效差異。研究共納入759 名艱難梭菌患者，以 1:1 的比例隨機接受Ridinilazole和萬古黴素。Ridinilazole是一種處於臨床開發階段的雙苯並咪唑類化合物，X衍射結果顯示，Ridinilazole以特定序列的方式與 DNA 的小溝直接結合。
艱難梭菌或艱難梭菌感染 (CDI) 是一種結腸細菌感染，會產生毒素，導致結腸發炎、嚴重水樣腹瀉、腹部絞痛、噁心、發燒和脫水等。CDI 還可導致更嚴重的疾病併發症，包括腸穿孔、敗血症和死亡。與萬古黴素（護理標準）相比，ridinilazole在此前一項II期研究中達到了統計學上顯著增加的持續臨床反應（66.7% vs 42.4%）。
5. Reproxalap治療乾眼症的III期研究
12月20日，Aldeyra Therapeutics宣佈了其治療乾眼病的reproxalap 眼用溶液（reproxalap）臨床III期試驗（TRANQUILITY）關鍵結果。雖然，達到了次要終點的統計顯著性，但是沒有達到眼部紅腫的主要終點。
Reproxalap是一種臨床在研的RASP（反應性醛類）新型小分子免疫調節共價抑制劑。在乾眼病患者中，促炎性RASP可能導致眼部炎症和淚脂成分的變化。
儘管在TRANQUILITY 研究中沒有達到眼部紅腫的主要終點，但Schirmer試驗的乾眼病徵兆（次要終點）達到了統計學顯著性（p = 0.0001）。因此，Aldeyra已經對另外一項III期 TRANQUILITY-2 試驗的主要終點進行修改，如果 Schirmer 測試或眼部紅腫表現出統計學顯著性，則將達到終點。此外，TRANQUILITY-2的目標招募人數已從 300 名增加到 400 名患者。TRANQUILITY-2 的關鍵結果預計在 2022 年中披露。
6. Lirentelimab治療嗜酸性胃炎或嗜酸性十二指腸炎的臨床研究
12月21日，Allakos Inc釋出了lirentelimab（AK002）針對嗜酸性胃炎 (EG)的臨床III期（ENIGMA 2）和嗜酸性十二指腸炎 (EoD)的臨床II/III期（KRYPTOS）兩項研究資料，結果顯示ENIGMA 2 和 KRYPTOS 研究均達到了組織學主要終點，但在另一個共同主要終點（患者報告症狀）沒有達到統計學意義。受此訊息影響，Allakos股價次日收盤下跌近90%。
Lirentelimab 是一種針對 Siglec-8 的研究性非巖藻糖基化 IgG1 單克隆抗體，透過靶向抑制性受體 Siglec-8，可阻斷多種炎症通路。在臨床和臨床前研究中，lirentelimab與 Siglec-8 的結合透過抗體依賴性細胞毒性(ADCC) 誘導肥大細胞抑制、組織嗜酸性粒細胞凋亡和血液嗜酸性粒細胞耗竭。
ENIGMA 2是一項為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，共同主要終點包括 (1) 達到組織學解析度的患者比例（定義為胃中5 hpfs≤4個嗜酸性粒細胞(eos) /高倍視野 (hpf) 和/或十二指腸中3 hpfs≤15 eos/ hpf）和（2）症狀改善，透過六種症狀總症狀評分（TSS）的絕對變化來衡量。KRYPTOS也是一項為期24周的隨機雙盲、安慰劑對照研究，共同主要終點是 (1) 達到組織學解析度的患者比例（定義為食管中≤6個嗜酸性粒細胞(eos)/高倍視野 (hpf)）和(2) 症狀改善，透過吞嚥困難症狀問卷 (DSQ) 的絕對變化來衡量。
從最終的資料不難看出，lirentelimab達到了組織學終點，這也與臨床前研究資料相符。Siglec-8為唾液酸結合免疫球蛋白型凝集素 (Siglecs) 的細胞表面受體家族的成員，選擇性地存在於肥大細胞和嗜酸性粒細胞的表面。Siglec-8 是一種抑制性受體，研究表明受體的結合導致肥大細胞抑制和嗜酸性粒細胞凋亡。Lirentelimab的組織學終點資料表明，結合Siglec-8清除了大多數的嗜酸性粒細胞，但並沒有對疾病症狀達到改善。不禁令人懷疑，嗜酸性粒細胞是否真的是嗜酸性胃炎和嗜酸性十二指腸炎的致病因素，疾病的名稱定義是否合適。
7. Acoramidis治療轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變心肌病的III期研究
12月27日，BridgeBio宣佈，正在進行的acoramidis治療轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變心肌病（ATTR-CM）的III期ATTribute-CM研究在12個月時未能達到主要終點。這一訊息導致該公司股價截至收盤下跌72%。
Acoramidis (AG10) 是一種在研口服小分子，旨在有效穩定四聚體轉甲狀腺素蛋白 (TTR)，從源頭阻止導致TTR澱粉樣變性 (ATTR) 的一系列分子事件。Acoramidis旨在模擬TTR基因(T119M) 的一種天然變異，該變異被認為是一種“拯救突變（rescue mutation）”，已被證明可以預防或減少TTR基因突變個體的ATTR。
ATTribute-CM研究中，針對632名患者的關鍵臨床資料顯示，acoramidis組和安慰劑組第12個月觀察到的6分鐘步行距離 (6MWD) 平均降幅分別為9米和7米。但是在TTR突變攜帶亞群中，acoramidis組和安慰劑組的6MWD平均降幅分別為2米和40米。
次要終點方面，與安慰劑相比，acoramidis顯著改善KCCQ-OS（堪薩斯城心肌病調查問卷）評分（p＜0.05），改善心衰生物標誌物NT-proBNP（+0.6% vs +24.3%，p＜0.05），增加了血清TTR水平（+38.5% vs -0.7%，p＜0.01）。
ATTRibute-CM研究的獨立資料監測委員會建議在非盲資料審查的基礎上繼續研究。儘管6分鐘步行試驗表現出乎意料，但該試驗的指導委員會和公司一致認為，acoramidis有可能在第30個月的終點(全因死亡率和心血管住院)方面顯示出獲益。
8. 普克魯胺治療輕中症新冠患者的III期研究
12月27日晚，開拓藥業釋出公告，公佈了普克魯胺治療輕中症非住院新冠患者III期臨床試驗(NCT04870606)的進展。公告顯示，根據348例新冠患者的中期分析資料顯示，研究未達到統計學顯著性。次日，開拓藥業股價跌幅達70%。
開拓藥業稱，普克魯胺治療輕中症非住院新冠患者的研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、全球多中心的III期註冊性臨床試驗。共招募348名輕中症新冠患者，均為5天內出現症狀。患者被隨機分到普克魯胺治療組（200mg）或安慰劑對照組，每天口服兩次，持續14天。臨床試驗的主要終點為28天內，患者住院（超過24小時）和死亡的百分比。
公司將計劃調整臨床試驗方案並尋求獲得美國FDA等監管機構的同意，繼續招募只有基礎性疾病和/或無新冠疫苗接種史的高風險新冠患者。基於中期分析結果，普克魯胺的安全性良好，沒有報告一例藥物相關的嚴重不良事件(SAEs)。
普克魯胺作為一款雄激素受體（AR）拮抗劑，正在開發用於新冠、前列腺癌和乳腺癌的治療。目前，開拓藥業在美國、南美（包括巴西）、歐盟和亞洲（包括中國）等國家和地區進行兩項普克魯胺用於輕中症非住院新冠患者的III期全球多中心臨床試驗和一項用於重症住院新冠患者的III期全球多中心臨床試驗，並在巴拉圭獲得用於住院新冠患者治療的緊急使用授權（EUA）。
9. PLX-PAD治療COVID-19急性呼吸窘迫綜合徵的II期研究
12月27日，Pluristem Therapeutics公佈了肌肉注射 PLXPAD 細胞治療與 COVID-19 相關的急性呼吸窘迫綜合徵 (ARDS)的II 期劑量遞增研究關鍵結果。該研究基於在美國以及歐洲和以色列的兩項 II 期研究中招募的 89 名患者資料，結果顯示未達到在28天時無呼吸機天數（VFD）的主要療效終點。
美國研究招募了66名患者參加隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心、平行研究，三個PLX-PAD 細胞治療組（單次給藥 3 億個細胞、單次給藥 6 億個細胞、或3億個細胞在一週的間隔內給藥兩次）和兩個安慰劑對照組（單次給藥，以及間隔一週的兩次給藥）。所有入組患者根據當地慣例接受了最佳標準的醫療護理。歐盟研究在德國、保加利亞和以色列招募了 23 名患者參加一項隨機、對照、多中心、平行組研究，對照組根據當地慣例接受了最佳標準的醫療護理。
2021年7月，Pluristem宣佈決定根據入組的89名患者（最初計劃180 名患者；美國研究 140名，歐盟研究40名）進行早期臨床資料的分析，該決定是為了應對 COVID-19 作為一種疾病的演變以及護理標準的重大變化，導致插管患者病情的嚴重程度增加。Pluristem認為，招募的提前終止導致研究的統計能力顯著降低。
10. Mavrilimumab 治療 COVID-19 相關急性呼吸綜合徵
12月28日，Kiniksa Pharmaceuticals宣佈，mavrilimumab在治療COVID-19 相關急性呼吸綜合徵（ARDS）的II/III 期試驗中，III期研究部分未達到第29天存活且無機械通氣患者比例的主要療效終點。
Mavrilimumab是一種研究性全人源單克隆抗體，透過與GM-CSF受體的α亞基特異性結合來阻斷粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 的活性。該研究是一項全球多中心的雙盲、安慰劑對照II/III期研究，旨在評估mavrilimumab用於治療住院、非機械通氣成人缺氧和嚴重COVID-19肺炎/過度炎症患者的安全性和有效性。該試驗的III期部分，共有582 名患者以 1:1:1 的比例隨機接受單次靜脈注射的mavrilimumab 10 mg/kg、6 mg/kg 或安慰劑治療。
除上文所述，在常規失敗研究之外，Bolt Biotherapeutics抗體-免疫刺激偶聯物(ISAC)BDC-1001臨床療效不佳，雖並非嚴格意義上的研究失利但也導致公司股價下跌56%。12月28日，復星醫藥釋出公告，稱其子公司江蘇萬邦決定終止SGLT-2抑制劑萬格列淨的臨床試驗及後續開發。SGLT-2抑制劑在國內已經上市多款創新藥，恩格列淨仿製藥也已經有5家企業透過一致性評價，對於仍處在臨床研究的SGLT-2抑制劑，是否具有顯著臨床優勢面對激烈的市場競爭也是需要思考的問題。可以看到，正是因為在多款SGLT-2抑制劑上市和市場競爭激烈的前提下，基於對該新藥後續開發投入和市場價值等因素的綜合評估，復星醫藥才終止萬格列淨的開發。
參考資料：
1.Pembrolizumab with or without lenvatinibin first-line metastatic NSCLC with PD-L1 TPS≥1%（LEAP-007）：A phase 3，Randomized，Double-Blind Study
2.https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper145757.html
3.https://ir.radiuspharm.com/news-releases/news-release-details/radius-announces-results-wearable-trial-evaluating-abaloparatide
4.https://www.summittxinc.com/app/uploads/2021/12/2021_PR_1220_TLR-Announcement-_-FINAL.pdf
https://www.summittxinc.com/app/uploads/2021/11/1052_IDWeek2021-Summit-therapeutics-ridinilazole-MoA_Final.pdf
5.https://ir.aldeyra.com/news-releases/news-release-details/aldeyra-therapeutics-announces-top-line-results-phase-3
6.https://investor.allakos.com/news-releases/news-release-details/allakos-announces-topline-phase-3-data-enigma-2-study-and-phase
7.https://mp.weixin.qq.com/s/5aiVZbKc-PmsE-LCY-q4-A
9.https://www.pluristem.com/wp-content/uploads/2021/12/Pluristem-COVID-19-topline-results-Dec-2021.pdf
10.https://investors.kiniksa.com/news-releases/news-release-details/kiniksa-announces-results-phase-3-trial-mavrilimumab-covid-19
