人的指紋是為數不多的從出生到老去都不會改變的生命特徵，也正是因為其恆定性及高遺傳性，已成為目前研究最廣泛的膚紋型別。人的指紋如何形成？與疾病和人的外表是否有關係？中科院上海營養與健康研究所汪思佳團隊、愛丁堡大學丹尼斯·海德恩團隊和復旦大學金力團隊聯合國內外十餘家科研機構的研究發現，人類肢體發育相關基因而不是面板基因在指紋花紋表型的形成中發揮了關鍵作用，這有望為研究透過膚紋表型實現特定疾病的早期識別與篩查提供新思路。
今天（1月7日）零時，成果以《肢體發育基因構成人類指紋花紋差異的基礎》（“Limbdevelopmentgenesunderlievariationinhumanfingerprintpatterns”）為題發表於2022年第一期《細胞》（Cell）主刊。
而此次成果的意義不僅在於發現了指紋基因，或者指紋與和手指長度的關係。更是開啟了一種新的研究正規化。
決定指紋的基因富集於肢體發於的相關通路，而非皮膚髮育相關通路
為什麼靈長類動物指紋與人不太一樣，而考拉和人的指紋卻很相似？上世紀60年代就有很多論文提出，白血病患者的鬥型指紋比較多，兩者之間有關嗎？為什麼唐氏綜合徵患者的指紋與普通人相差甚遠？……
人類的指紋有三大類，弓形、鬥型和箕型，關於指紋有很多有意思的科學問題，而指紋表型與哪種基因密切相關，其背後有怎楊的遺傳學機制？
聯合研究團隊從定位與指紋花紋表型相關的遺傳變異入手，面向5個東亞人群，3個歐洲人群共23,000多例個體進行全基因組關聯掃描與多群體分析，從中識別出43個與人類指紋花紋相關的遺傳基因座。
課題組發現，這些基因顯著富集在肢體發育與形成的相關通路，而非皮膚髮育相關通路。其中，位於3q26.2區域臨近EVI1基因的變異位點與中間三枚手指指紋的複合表型顯著相關，從而為上世紀初即被發現的“指紋模組現象”（中間三枚手指指紋高度相關）提供了表型組學和遺傳學解釋。
不止於此，基於小鼠動物模型和人胚胎組織的實驗觀察，團隊發現，人類胎兒組織從肢體發育到皮紋形成的系列過程中，支援EVI1基因發揮塑造四肢和手指作用的，正是表達於肢體發育期的間充質細胞，而非皮膚髮育期的上皮細胞。這進一步與研究結論相印合：指紋相關基因恰透過調控肢體發育來影響指紋花紋的形成。
透過多表型關聯分析，該研究亦發現指紋與手指長度比例緊密相關，兩者共有相同遺傳基礎。如小指相對越長，掌長相對越短，雙手鬥型花紋越多；而食指遠端指節（指紋形成處）相對越長，鬥形花紋則越少。
與指紋基因相關的不僅是肢體發育，還有疾病
“膚紋表型是人體外觀表型的重要組成部分，和人體其它表型與疾病都有密切的聯絡。透過這項研究，我們揭示了影響指紋花紋形成的是一系列肢體發育相關的重要基因，而這些基因在人體發育中往往起著重要的‘一因多效’作用。”汪思佳表示，有如比鄰排列的“多米諾骨牌”，肢體發育基因是指紋的內在影響因素。
順著這一思路，該項研究為膚紋與人體其它表型與疾病的關聯研究提供了重要理論基礎，有望打通宏觀與微觀表型的聯絡與作用機制，使“看手相識疾病”成為可能。
“例如，科學界已經發現不同的皮紋表型與許多先天遺傳性疾病之間的關聯，比如唐氏綜合徵患者可能會有斷掌、足拇趾弓狀球紋等特徵。”汪思佳稱，團隊根據相關成果研發了首個基於膚紋表型的唐氏綜合徵輔助篩查體系，準確率98%。目前，這一成果已經申請了專利，正和復旦大學附屬兒科醫院等醫療機構合作，希望將相關研究成果儘早運用在新生兒先天性疾病的早期篩查中，實現早診斷、早治療。再比如，在白血病患者往往鬥型指紋更多出現，這與決定這一指紋的基因強相關，目前團隊正與醫院合作進行研究，期待儘早發現其關聯。
研究正規化革新，展現人類表型組學創新策源重大意義
“這一成果是人類表型組研究的一個經典案例，很好地體現了人類表型組學作為一種新正規化具有創新策源的重大科學意義。”論文共同通訊作者、中科院院士、復旦大學教授金力這樣評價。他說，本次復旦和中科院團隊基於人類表型組計劃“測一切之可測”的理念，透過大規模採集相關資料後進行解析研究，首次發現了指紋花紋和肢體表型之間存在強關聯，而強關聯背後的作用機理，則在於指紋花紋的形成和肢體的發育受到同一個基因EVI1的影響。這是一種典型的人類表型組學的研究正規化與方法。
人類表型組，是人體所有生物特徵的集合。開展人類表型組研究一個很重要的目的，就是要發現基因-表型-環境之間以及宏觀-微觀表型之間的關聯機制、尤其是“強關聯”及其背後的機制。據悉，復旦大學正和國內外夥伴一起大力推動人類表型組大科學計劃，希望解析表型之間的強關聯、尤其是那些現在科學家還沒有注意到的、與人類健康息息相關的表型間的強關聯，最終形成一張由各種強關聯組成的“導航圖”，為未來的生命健康研究提供新的指引和方向。
目前，經過來自不同機構的中國科學家團隊的通力合作基於復旦在上海開展的800餘人、每人測量近3萬個表型的佇列研究，已經初步繪製了全球首張“人類表型組導航圖”，發現了150餘萬個強關聯，其中跨領域強關聯佔39%，大部分是科學界首次發現。“這張‘導航圖’，為我們科學界帶來了海量的‘問號’，正等待我們科學家去進一步研究、破解，這也是我們下一步的重要工作之一。”金力說。
復旦大學人類表型組研究院、生命科學學院博士後李金喜，愛丁堡大學博士JamesGlover，復旦大學生命科學學院教授張海國和復旦大學生命科學學院博士彭美芳為該論文的共同第一作者，汪思佳研究員、DenisHeadon教授和金力院士為該論文的共同通訊作者。
相關工作得到中國科學院戰略性先導科技專項、上海市科技重大專項“國際人類表型組計劃（一期）”、國家重點研發專案、中國國家自然科學基金、中國博士後科學基金資助專案、國家科技基礎性工作專項、CAMS醫學科學創新基金、國家自然科學基金重大研究專案，美國國立口腔和顱面研究所、歐盟委員會、澳大利亞研究委員會、澳大利亞國家健康和醫學研究委員會、英國醫學研究委員會、威康信託基金、香港卡多里慈善基金會、英國威康信託公司、英國心臟基金會、英國MRC和英國癌症研究中心等中外單位和專案的合同資助。
作者：姜澎
編輯：儲舒婷
