乙肝病毒（HBV）感染和機體的免疫狀態息息相關，瞭解慢性乙肝的免疫發病機制是開發新型免疫療法的關鍵。HBV是一種嚴格的嗜肝病毒，選擇性靶向肝細胞並在肝細胞內選擇性複製。HBV的這種嚴格的嗜肝特性，很可能是保護性免疫增強對宿主免疫反應構成特殊挑戰的原因之一。
乙肝臨床前模型見解，異源增強免疫療法，有助協同提高效力
一、HBV現狀
慕尼黑工業大學醫學院分子免疫學和實驗腫瘤學研究所與德國感染研究中心 (DZIF) 研究人員在Vaccines上，介紹了一項來自針對持續乙肝病毒感染的免疫治療的臨床前模型研究，值得一提的是，該臨床前模型旨在改良針對治療性乙肝疫苗的接種。
研究人員介紹，慢性乙肝影響全球超過2.5億人，使他們面臨發展為肝硬化和肝癌風險。雖然抗病毒免疫反應是消除HBV感染的關鍵，但表現為抗病毒免疫反應不足的未能消除HBV感染的肝細胞特徵與慢性乙肝發展有關。預防性乙肝疫苗接種，已經成功地建立了針對乙肝病毒感染的保護性屏障，並有助於控制乙肝發展。
二、面臨的問題
然而，預防性疫苗接種未能增強保護性免疫以消除慢性乙肝患者的HBV感染。在Vaccines雜誌上，研究人員發表了研究主要目的是探討了有關治療性乙肝疫苗接種策略的發展和功效，尤其是對功能失調的抗病毒免疫的發病機制的理解。目前所掌握的資訊是，針對HBV感染的成功免疫特徵在於誘導強烈的CD4和CD8 T細胞反應，特異性針對許多不同的病毒表位和效應CD8 T細胞的存在，以及誘導針對HBV的B細胞免疫，其特徵在於中和抗體HBV表面抗原。
來自：Vaccines，圖 1. 區域性影響肝臟T細胞功能的因素示意圖
相比之下，持續性HBV感染的發展與針對HBV的功能失調的免疫反應有關。有幾個因素與誘導持續性HBV感染有關（可見上圖）。肝臟具有作為致耐受器官的獨特功能，並且一旦它們在肝臟中識別出它們的抗原，就可能削弱由治療性疫苗接種產生的 T 細胞的效應子功能。這種降低治療性疫苗接種效率的威脅，可能無法透過增加治療性疫苗接種的免疫原性來解決，但可能需要採取額外措施使肝臟區域性效應 T 細胞能夠控制病毒複製並消除病毒感染的細胞。
三、如何解決問題
過去幾年出現了三種不同的方法，它們有可能提高治療性疫苗接種的功效。將治療性疫苗接種與抑制 T 細胞中的共抑制受體訊號轉導相結合可能是提高疫苗接種效力的一種選擇。在不同病毒持續感染期間，病毒特異性 T 細胞中 PD1 的表達顯示增加，並且顯示阻斷 PD-1 可增加慢性乙型肝炎患者或臨床前模型中 HBV 特異性 T 細胞的效應功能。
然而，慢性乙型肝炎和肝細胞癌患者的抗 PD-1 治療並未顯示檢查點抑制對恢復 HBV 特異性免疫和隨後減少病毒複製的影響。儘管抗 PD-1 療法缺乏免疫恢復作用，但將治療性疫苗接種與檢查點抑制相結合可能有利於克服肝臟區域性致耐受性微環境，在那裡觀察到 PD-L1 的高表達水平。目前，一項臨床試驗探索了抗 PD-1 抗體在慢性乙型肝炎患者治療性疫苗接種的背景下的潛力。
來自：Vaccines，表1 研究針對慢性乙型肝炎的異源初始加強治療性疫苗的當前臨床試驗清單
高水平抗原表達，已被確定為降低效應 T 細胞反應效力的關鍵因素，並被懷疑在慢性感染期間減弱 HBV 特異性免疫方面發揮作用。最近，研究人員還證明，在兩種不同的小鼠持續性 HBV 感染模型中，在治療性疫苗接種前透過 siRNA 或 shRNA 方法減少 HBV 複製和基因表達，提高了治療性疫苗接種的效力，以消除表達 HBV 的肝細胞並實現對 HBV 的控制。
值得注意的是，無論是誘導降低迴圈 HBsAg 水平的中和抗體，還是單獨透過 siRNA/shRNA 介導的 HBV 基因表達敲低，都無法恢復 HBV 特異性免疫。這強化了一種觀點，即肝臟中 T 細胞效應器功能的區域性抑制為治療性疫苗接種產生的 T 細胞增加了一個單獨的障礙，以實現對持續感染的控制。
四、異源免疫接種提供新思路
最近，研究人員在小鼠持續性 HBV 感染模型中結合了治療性疫苗接種和 iMATE 誘導。初次異源免疫接種（HBV 抗原初次接種，然後是 MVA-HBV 加強接種）與 iMATE 誘導的組合，導致肝臟中 HBV 特異性效應 T 細胞的數量增加！此外，它還提高了治療性疫苗接種的功效，以消除肝臟中表達 HBV 的肝細胞並清除持續感染。這證明了治療性疫苗接種的協同活性，然後是肝臟中 T 細胞免疫的區域性放大。
大量表達 HBV 的肝細胞限制了異源初始-加強治療性疫苗接種的功效。治療性疫苗接種與肝臟中 iMATE 誘導的 T 細胞擴增相結合控制感染的能力，HBV 感染水平高於單獨治療性疫苗接種控制的水平，進一步強化了治療性疫苗接種可產生大量病毒特異性的概念。效應 T 細胞，大概在次級淋巴組織中和 T 細胞在肝臟中的區域性擴增，是兩種獨立的機制，它們協同作用以提高針對肝臟中病毒感染的肝細胞的治療性疫苗接種的功效。
小番健康結語：我們簡單梳理一下，德國研究人員近期發表在Vaccines上的觀點。目前，開發治療性乙肝疫苗過程中，一些因素會削弱治療性疫苗的效力，為了解決這一問題，研究人員不斷探索並發現了異源免疫接種策略採用協同原則來提高疫苗對慢性病毒感染的效力。
透過進一步提高疫苗效力的機會可能在於區域性放大疫苗誘導的免疫反應，如上述透過增加肝臟區域性 T 細胞免疫強度來增強疫苗誘導的 T 細胞免疫。此外，提高肝臟中T細胞免疫力的分子的肝靶向和遞送的改進方法，可能為克服慢性肝炎期間的免疫耐受提供進一步益處！
