1/ 筆者從去年六月開始兩項改變飲食結構的措施，一是大規模減糖和碳水化合物，除了米飯和紅薯外，儘量避免各種果汁，碳酸飲料，巧克力, 餅乾, 蛋糕，冰激凌和其它含糖量高的垃圾食品。第二是開始 16-8的間歇性斷食，晚上六點半之前結束晚餐，早上十點半之後才開始吃東西。
2/ 當時主要做的動機，一是減重，二是瞭解到斷食和減糖對於健康的長期的各種好處 （包括但不限於預防糖尿病和老年痴呆），因此下定決心去做。除了減糖以外，在飲食結構上，並沒有特別的改變，只是保持吃素稍微偏多，並且午飯和晚飯之間多了一些號稱可以降膽固醇，對身體有好處的堅果類的零食，如杏仁 （almond)，胡桃 (pecan) , 開心果 （pistachio）, 核桃 (walnut) ,榛子 (hazelnut) 等等。在身體鍛鍊上也保持原來自認為非常健康的節奏，每天“散步+橋牌+站樁”時間累積一個小時以上，因為不需要上班，可以睡到自然醒，精神壓力也不大。
3/ 斷食對減肥的效果非常快，一開始過了早上九點後，飢餓感很強烈，慢慢習慣後就無感了，對甜食的渴望也越來越淡。兩個月後，體重降了十幾斤，達到1990年以來的最低點，BMI 降到22以下。維持體重對於斷食而言非常容易，超標了就推遲午飯時間，輕了就多吃一點。儘管很多人大聲疾呼，警告斷食會導致膽囊炎, 胃病，腎結石，厭食症等等，好像天馬上就要塌下來， 我確實沒有任何這方面的問題。每天進食的八個小時內，胃口非常好。 到了一月份的例行體檢驗血，我對自己的膽固醇指標，充滿無比的自信。但結果出來時，卻讓我吃了一驚。
4/ 膽固醇資料美國使用的單位是 mg/dL, 歐洲和中國使用的是 mmol/uL 。前者到後者的換算，如果是總膽固醇，低密，高密，要乘以 0.02586 ；如果是甘油三脂，要乘以 0.01129.
5/ 我的化驗結果以 mg/DL 為單位是：
總膽固醇 （Total Cholesterol, 下簡稱 TC) 210, 正常範圍 ( 100-199)
高密度膽固醇 (HDL， 俗稱好膽固醇) 53， 正常範圍 （> 40)
低密度膽固醇 (LDL， 俗稱壞膽固醇) 148， 正常範圍 （ 0-99)
甘油三脂（ Triglyceride,下簡稱 TRIG) 52. 正常範圍 ( 0-149)
6/ 和一年多前體檢結果相比，TRIG 下降了接近 60%，HDL 上升了 40%，這都非常好，在意料之中。TC/HDL 比值只有 3.96 ( 低於 5 都屬於低心臟病風險），也很好。但 TC 和 LDL 的絕對值比上次都增加了 6% 左右。理論上，LDL 越高，心血管疾病風險越高。我的 TC 比正常範圍的高點 (100-199) 超出 5%, LDL 比正常範圍 （0-99）的高點多了將近 50%。按理說，體重降了這麼多，腰圍也降下來了， 糖吃得更少了，一直堅持鍛鍊，精神也更好了，膽固醇應當更低才對，這是怎麼一回事？
7/ 著名科幻小說作家阿西莫夫曾說，“在科學領域，最讓人激動的，那些昭示著全新發現的話語，不是 ”優瑞卡，我找到了“， 而是”這挺滑稽的“ （That's funny ) 。成功斷食減糖減重到三十年來最低點，總膽固醇和 LDL 反而上升到三十年來最高點，That's funny!
8/ 於是我開始了對心血管疾病和膽固醇研究的速成之旅，幾天內閱讀了幾十篇論文，報告和書籍。人性有個微妙的特點，如果發現某個和自己利益相關的資料比想象的要差，就會挖空心思尋找證據，來證明這個資料沒那麼壞，甚至對自己有利；如果買了某個股票後價格下跌，就每天不斷尋找這個股票的好訊息來安慰自己。這一點，我也不能完全脫俗。
9/ 關於心臟病的微觀形成機制 （這裡討論的是動脈粥樣硬化 （Arteriosclerosis） 導致的心臟病），傳統主流的理論框架大概是這樣的 （實際機制要比下面的描述要更復雜）
一） 動脈壁主要分三層，內膜（或內皮， endothelium， 又稱 tunica intima ）是介於血流和動脈壁外層的第一道防線，是一層薄薄的細胞。
二） 粥樣硬化起始於內膜受損，受損的原因多種多樣：空氣汙染，吸菸，膽固醇過高，高血壓，等等。受損後，一些分子，常見的是低密度膽固醇 LDL，開始透過動脈內膜進入動脈壁，越積越多。
三） 膽固醇微粒的入侵，會導致體內的免疫反應，體內會產生一種巨噬細胞 (macrophagy) 來吞噬這些 LDL, 吃完之後，他們自己也死掉，變成所謂的泡沫細胞 (foam cell)，因為長得像海水的泡沫，所以得名。泡沫細胞越積越多，形成斑塊。
四） 動脈壁中層的平滑肌細胞 ( smooth muscle cell) 感覺到有異樣，進入動脈壁內膜，在泡沫細胞周圍建立所謂“纖維性被膜”(fibrous cap) ， 並且往裡面輸入鈣，斑塊開始硬化，血管內壁也開始變得僵硬。
五）斑塊越來越大，使動脈壁增厚，開始擠壓動脈血管，使其變窄，減少血液流動。
六）斑塊日積月累，一旦越過某個臨界點，斑塊破裂，釋放到血管，激發血小板的應急反應，導致血凝塊，血凝塊越積越多，幾分鐘內導致整個血管堵塞，心臟病爆發，如果不及時救治可能。
所以很明顯，年紀越大，動脈內積累的斑塊越來越多，心血管疾病的風險也越來越大。
10/ 上世紀四十年代，美國醫學界，對於心血管疾病的認知，還相當落後。羅斯福總統 1933年上臺時，血壓高達 140/100, 1944年高達 210/120, 白宮御用醫生居然認為風險不大,沒有采取針對性的治療措施。總統都是如此，普通老百姓就更不用說了。抗生素對傳染病有效控制後，各種心血管疾病引發的猝死給人們帶來極大恐慌。一直到五十年代，醫學界的主流共識是，高血壓，高膽固醇，動脈變窄和阻塞是衰老的正常體現，天經地義，沒有治療方法。1955年九月，64 歲的美國總統艾森豪威爾度假時心臟病突發，次日道瓊斯指數下跌 6%，為二戰結束後單日最大跌幅，股市市值損失總計一百四十億美元。艾森豪威爾一天抽三到四包煙，但上世紀四五十年代醫學界的主流共識，居然是：吸菸無害。
11/ 1948年，國會專門撥款，選擇在馬賽諸塞州的一個叫 Framingham 的城市，進行大規模的長期心血管疾病跟蹤研究。第一批研究物件 5200多名成年人， 歷經三代人和五個不同的人 cohort study （佇列研究），現在仍然在繼續進行, 合計已經納入超過一點五萬人。隨著各種資料的積累，包括膽固醇指標在內的各種風險因子 (risk factor) 對於心臟病爆發的預測機率計算的模型，在七十年代以後慢慢建立，成熟。
12/ 美國心臟協會 (AHA) 對於心血管疾病的指導報告，很多資料來自於 Framingham Heart Study. 這裡面有個最關鍵的東西，叫做 Pooled Cohort Equation ( PCE, 可以翻譯成 “合併佇列方程”），主要根據下面幾個資料來預測病人十年內得心臟病的機率：
“年齡，性別，總膽固醇， 高密度膽固醇 (HDL), 收縮血壓，是否糖尿病，是否吸菸”
13/ 體檢報告上關於膽固醇的正常範圍的切點劃分，比如 TC 是 100-199， LDL 是 0-99， 是基於這些指標對於預測患病的所謂“敏感性” （sensivity） 和“特異性” （specificity）來選定的參考數字， 有一定主觀性；不是說超標一點點了，就大事不好，天馬上要塌下來了，而要看病人的各方面指標，全面的評估風險。
14/ 我到網頁上輸入了自己的各項指標。血壓幾次測量的結果，在 110-125 之間不等。按照 110 的血壓，十年內心臟病的風險是 2.4%；按照 125 的血壓，風險是 3%。而同齡人中最優值是 1.9%。因為 Framingham 心臟研究的資料會高估東亞人的風險，所以我的實際風險其實更小。雖然 TC 和 LDL 超標了，但看樣子很大程度上被良好的 HDL 和其它風險因子給彌補了。
15/ 但是，我費了那麼大勁斷食減重，如此健康的生活方式，LDL 和 TC 為什麼不升反降？這兩個引數是否真的是越低越好嗎？
16/ 一組關於 LDL 和“全因死亡率”（就是包括心臟病在內的各種死亡率）的論文進入了我的視野。日本愛媛大學醫學院學者 Ryuichi Kawamoto 為第一作者的團隊， 2021年發表論文， "Low density lipoprotein cholesterol and all cause mortality rate" 在從 2002年開始跟蹤調查 3700名農村居民 (年齡中位數在 65左右) 的後研究發現，全因死亡率 ( all cause mortality) 和 LDL 有相反的關係。在各個年齡組，基本都是 LDL 越高，全因死亡率越低。比如 55-65歲年齡組，783個測試者，LDL 高於 144 的那一組，死亡率只有 1.6%，而 LDL 低於 70 的那一組，死亡率高達 14.3%。自然雜誌 2021年11月發表的一篇論文，第一作者為來自天津的 "Ya Liu", 論文標題 “Association between low density lipoprotein cholesterol and all-cause mortality: results from the NHANES 1999–2014”， 根據 19000名被調查者的資料，大致結論是，LDL 低於 130 時，LDL 越低，全因死亡率越高。還有丹麥和日本的其它幾篇論文，也有類似的結論。我的 LDL 是 148， 非常接近這裡面的最優值 （130-140 之間），我又找到了自己非常健康的新證據！
17/ 但是相關性，不等同因果關係。這些論文，還屬於"觀察性研究" (observational study)，不是隨機實驗，還無法建立因果關係。因為可能有些特定疾病的人 （比如癌症） LDL 會偏低，拉高了這個組的人的死亡率。LDL 低在這裡只是疾病帶來的後果而非原因，病人的死亡可能也和心血管毫無關係。要以這些“觀察性研究”推翻之前的 “LDL越高，心血管疾病風險也更高”的結論，還需要更多更細的隨機雙盲實驗的大資料來證明。一個類似的例子是，有人發現，經常旅行的孩子在成年後更容易成功，但不能就此得出”旅行容易導致成功“的結論，而實際上更符合常識的原因，是孩子的家裡比較有錢，自然經常帶他們出去旅行。
18/ 於是我發現了一位名叫 Dave Feldman 的軟體工程師的網站cholesterolcode.com。Feldman 是一個四十多歲的軟體工程師，從 2015年四月開始所謂的“生酮飲食” (Keto Diet). 生酮飲食是一種高蛋白質低碳水的飲食結構，最初發現對治療癲癇症有效，後來流行的一個原因是因為它對部分人減肥和預防糖尿病有良好效果，因為身體攝入碳水化合物少，被迫燃燒脂肪來提供能量，脂肪被肝臟轉化後的一個產物就是酮體 (ketone bodies), 生酮飲食因此得名。“間歇性斷食+低碳水”可以看成是加強版的“生酮飲食”。選擇“生酮飲食”者，很多則是因為缺乏毅力或別的原因無法踐行“間歇性斷食”。
19/ Feldman 踐行生酮飲食的動機，就是因為自己體檢時發現身體已經接近糖尿病的邊緣。生酮飲食六個月後再去檢測血脂，發現自己的總膽固醇 （TC）反而從 186升到 357，LDL 從 137 升到 271， 單從膽固醇資料來看，他的心臟病風險似乎嚴重增加，儘管他其實自我感覺，比六個月前好多了。
20/ 此後他對鑽研飲食和膽固醇達到痴迷的程度，36個月內對自己做了 155 次血檢，探索在生酮飲食期間，做各種調整，對膽固醇，尤其是 LDL 的影響。在對自己身體的測試上，他發現：攝入高脂肪食物越多，他的 LDL 不升反降。脂肪攝入和 LDL 水平是完美的反向關係。他個人 LDL , 也經歷巨大波動，從 98 到 368 不等。後來他在十幾個朋友身上做實驗，也獲得同樣的結果，就是生酮飲食者如果在驗血前三天服用大量高脂肪食物，LDL 平均下降 16% （ 25 mg/dl). 有些人因為有了更好的 LDL 資料，因此降低了自己的人壽保險費率。另外，當他調整自己的體重 (在 190-200 磅之間）時， 還發現，自己的體重和 LDL 有反向關係，就是身體越重， LDL 反而越低， 反之亦然。第三個發現是， TRIG 的測量值和空腹時間強相關，空腹十二個小時到空腹十四點五小時之間測量的 TRIG 值，會隨時間推移突然大幅度下降，然後再趨於平緩。
21/ Feldman 把他的各種測試資料和體驗放到網站上，尋求其他人的反饋。此後若干年.他總結髮現，生酮飲食實踐者中，會有很多人膽固醇大幅度升高， 尤其是有一類叫作 Lean Mass Hyper Responder (瘦肌超級反應者，下簡稱 LMHR) 會有下述表現：
膽固醇比以前增長 50-100% 不等, 但 TRIG 會大幅度下降。典型資料是 HDL> 80, TRIG < 70, LDL> 200
22/ Feldman 傾向於認為 LMHR 型別的人，往往外型苗條，長期鍛鍊，雖然膽固醇偏高，但是因為“好的原因”而高，因此實際心臟病風險很小。但科學的態度是，嚴謹的結論，最終仍然需要長時間的，大量樣本的隨機跟蹤實驗才能建立。
23/ 基於傳統資料的風險計算模型，因為低估 TRIG 這個風險因子的作用，而大大高估 LMHR 人群的心臟病風險。事實上，有學者曾去分析 Framingham 的資料庫，在 3500 個樣本里面，發現，當 TRIG 小於 100 時，心臟病風險更低了，而且即使 LDL 超過 130，被觀察者未來得心臟病的機率 (odds ratio) 和 LDL 更低的的人相差無幾。（原論文 2016年發表，第一作者 Jacquelaine Bartlett， 標題是 “Is isolated LDL Cholesterol a risk factor in cardiovascular disease risk factor? new insights from the framingham study” ）
24/ 為什麼 LMHR 的人會有如此高的 LDL? Feldman 的假說是：
因為生酮飲食者碳水化合物攝入極少，體內葡萄糖很快用盡，需要消耗脂肪才能給細胞提供能量，這和普通人透過碳水化合物分解成葡萄糖給細胞提供能量的路徑完全不一樣。那脂肪從哪裡來？要麼來自外界食入，要麼來自肝臟裡儲存的甘油三酯 (TRIG)。空腹 12個小時後，因為缺乏碳水化合物，肝臟內的 TRIG，透過 VLDL （超低密度脂蛋白）運輸到肌肉裡。（ 這可以解釋為什麼 Feldman 描述他在空腹 12個小時和空腹 14個小時兩次測試 TRIG 值銳減， 因為空腹 12個小時後，肝臟只能消耗自己儲存的 TRIG 了）。VLDL 完成運送 TRIG 的使命後，就最終轉化成 LDL 回到血液裡。這也可以解釋為什麼 Feldman 攝入脂肪越多，之後驗血時 LDL 濃度反而越低，因為這個脂肪來自外部，無需消耗肝臟裡的 TRIG.
25/ 這種情況下的 LDL 值偏高， 和普通情況下的 LDL 偏高， 有什麼區別?
Feldman 的假說是，傳統觀點裡的高 LDL 有害，底層原因是因為病人的細胞對胰島素產生抵抗 (因為血糖過高），吸受 VLDL 和他運來的 TRIG 能力減弱, 進而導致肝臟試圖分泌更多的 VLDL 運到細胞哪裡去, 在血管裡造成交通擁堵，結果是血液裡存在高濃度無法被吸收的 TRIG 和大量 VLDL 轉換成的 LDL。在這種背景下高 LDL, 和前一種沒有胰島素抵抗情況下的高 LDL, 完全不可同日而語。就好像 2021年初大餅價格破四萬美元時，市場歡呼雀躍，大家有說有笑；但 2022年初又迴歸四萬美元時，市場鴉雀無聲，哀嘆泡沫破滅。同樣的價格，完全不同的市場情緒。
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