一、乙肝“大三陽”免疫耐受期錯用拉米夫定，一錯再錯，一把辛酸淚！！！
九年前（2013年）小劉經人介紹到上饒市第二人民醫院綜合門診部找我診治慢性乙肝。小劉對我詳細述說了他的乙肝治療經歷，可謂是一把辛酸淚啊：小劉在南昌某個民辦醫院錯誤使用拉米夫定治療（當時肝功能正常，處於免疫耐藥期），服藥9個月沒有效果，小劉就停藥了。停藥後六個月左右，小劉轉氨酶輕度升高，當地縣醫院醫生考慮他原來曾經服用過拉米夫定，就建議他服用國產阿德福韋酯治療，一年後阿德福韋酯也耐藥。小劉轉診至南昌大學第一附屬醫院感染科治療，建議替比夫定聯合阿德福韋酯治療，一開始病毒量明顯下降，六個月後病毒反彈至五次方複製。
小劉又到上海長海醫院感染科求治，建議恩替卡韋聯合阿德福韋酯治療，一開始有效，病毒量下降至四次方複製，以後又緩慢升高至六次方複製，乙肝病毒耐藥位點檢查提示拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋都耐藥。
四個藥物都耐藥，我還有救嗎？
二、醫師建議停藥觀察，肝炎會嚴重發病嗎？這種建議靠譜嗎？很忐忑！
經人介紹，小劉抱著試試看的心態到上饒市第二人民醫院綜合門診部諮詢我，我仔細看過他帶來的一大疊檢查資料，建議他暫時不要再抗病毒治療，停用恩替卡韋和阿德福韋酯。小劉當時很難接受這種方法，他擔心地問我：“王大夫，我現在四個藥物都耐藥了，如果突然停藥，肝炎會嚴重發作嗎？會發生肝衰竭嗎？”我詳細分析給小劉聽：乙肝的抗病毒治療，尤其是年輕“大三陽”患者，應該建立在肝炎明顯活動（轉氨酶一般要求超過參考高值兩倍以上，現在觀點更積極，只要超過40並且排除非乙肝因素引起轉氨酶升高，就要考慮積極抗病毒治療），此時可以獲得很好的療效。小劉在免疫耐受期錯誤使用拉米夫定，停藥後誘發了肝炎活動，這種免疫清除反應是被動和不充分的，此時匆忙使用各種抗病毒藥物，就為以後的多藥耐藥埋下了禍根。如果繼續服用恩替卡韋聯合阿德福韋酯，不但無效，而且會使耐藥情況越來越複雜。停藥後，如果轉氨酶沒有明顯升高就密切觀察；如果轉氨酶明顯升高，再啟動抗病毒治療。停藥後的肝炎明顯發作，只要及時治療，都能得到很好的控制，不需要過多擔心。
三、乙肝的抗病毒治療不但要講究堅持和定力，也要把握時機，精準出擊！
小劉最終接受了我的建議，停藥觀察。停藥一個月後谷丙轉氨酶升高至120，停藥兩個月時谷丙轉氨酶升高至260，小劉顯然有點沉不住氣了，著急地問我：“轉氨酶都260 ，可以開始治療了嗎？”我勸小劉彆著急，半個月後再複查，轉氨酶又降至150多。一個月後複查，發現轉氨酶又降至80左右，我建議繼續停藥觀察。停藥7個月時，谷丙轉氨酶升高至340左右，我建議小劉重啟抗病毒治療：恩替卡韋1毫克（0.5毫克，兩片）聯合阿德福韋酯20毫克（10毫克，兩片），三個月後病毒量下降至三次方複製，六個月後病毒量小於100複製，我建議小劉每天減少10毫克阿德福韋酯，即每天服用恩替卡韋1毫克（0.5毫克，兩片）聯合阿德福韋酯10毫克。治療一年後，HBVDNA定量仍然低於檢測下限，而且HBeAg定量明顯降低，我建議小劉恩替卡韋0.5毫克聯合阿德福韋酯10毫克鞏固治療。
（當時替諾福韋還沒有在中國上市，也沒有丙酚替諾福韋，這種治療方案屬於無奈之法）
抗病毒治療是一次阻擊行動，要把握時機
四、年輕的乙肝患者儘量充分啟用自身清除病毒的免疫反應，這是後續治療獲得良好療效的基石和內因
同樣是恩替卡韋聯合阿德福韋酯，為什麼以前無效，之後卻獲得了很好的抗病毒療效？外因必須透過內因才能發揮作用，抗病毒藥物是外因，自身清除乙肝病毒的能力是內因，年輕的“大三陽”患者需要在免疫清除反應充分啟用的情況下，再啟動有效的抗病毒治療，才能獲得好療效，從這一點來說，把握治療時機非常重要。
2017年1月小劉來複查，肝功能完全正常，HBVDNA定量低於檢測下限，已經轉成了“小三陽”，彩超提示脾臟腫大恢復正常，更為可喜的，小劉的乙肝表面抗原定量都很低了，只有 220 IU/ml 左右。考慮到當時替諾福韋已經大幅度降價，我建議小劉換用替諾福韋單藥繼續鞏固治療。
五、耐藥重在預防，即使發生多重耐藥，合理應對，也可以獲得很好的治療效果
2022年2月14日小劉來複查，乙肝表面抗原定量下降至個位數，如下圖，乙肝臨床治癒觸手可及。
2月14日的檢查結果
類似小劉這種多藥耐藥的案例，我們處理過不少，都獲得了很好的療效。對於耐藥重在預防，尤其是2019年的中國乙肝指南下調了抗病毒治療的轉氨酶數值，年輕的乙肝患者，如果免疫耐受明顯、炎症反應比較輕的時候貿然啟動抗病毒治療，就會為以後的病毒應答不佳、耐藥甚至多藥耐藥埋下伏筆。乙肝不簡單！！
江西省上饒市第二人民醫院綜合門診部 主治醫師 王春喜
