本文引用：時娟娟, 崔秀娟, 張丹, 藺莉. 不明位置妊娠的研究進展. 中國全科醫學[J], 2022, 25(06): 766-770 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.010
SHIJuanjuan, CUIXiujuan, ZHANGDan, LINLi. Latest Research on Pregnancy of Unknown Location. Chinese General Practice[J], 2022, 25(06): 766-770 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.010
不明位置妊娠（pregnancy of unknown location，PUL）是人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）陽性而經陰道超聲（transvaginal ultrasonography，TVUS）檢查沒有明確的宮內或異位妊娠（ectopic pregnancy，EP）證據[1,2]。雖然98%的妊娠通常植入子宮腔，但子宮腔以外部位可能發生異常或異位植入。EP有器官破裂和大出血的危險，因此早期診斷對其安全處理至關重要。早期診斷難以完成時，密切的隨訪和系統的診斷方法利於妊娠定位，並將EP發病率降到最低。
PUL的處理方法多樣，但通常缺乏明確的證據基礎。臨床工作中需要對EP風險高及風險低的婦女分別進行更深入及更合理的隨訪。本文從PUL的分類、隨訪及治療方面進行綜述，旨在為臨床醫生提供最新證據的概述，以利於對PUL患者的管理。
1 PUL的分類
對於PUL的管理，臨床常見問題是最初定義的不同。目前已發表多種共識檔案解決這一問題[3,4,5]，被廣泛接受的是發表在Fertility and Sterility上的分類共識[4]。
PUL有4種可能的妊娠結果：（1）宮內妊娠（intrauterine pregnancy，IUP）：在這種情況下，超聲檢查在早期進行，並沒有發現IUP。34%~40%的PUL患者隨訪超聲檢查可以定位到IUP[6]。IUP被分為可行的IUP和不可行的IUP。可行的IUP又可分為妊娠期胎兒存活的IUP和胎兒存活不確定的IUP。妊娠期胎兒存活的IUP：超聲表現與胎齡相符。胎兒存活不確定的IUP：超聲證據明確，然而，超聲檢查不足以判斷妊娠是否可行。不可行的IUP：超聲表現為無胚妊娠、流產或妊娠產物殘留。（2）失敗的PUL（failed PUL，PULF）：妊娠的自然結局為HCG陰性，但妊娠的確切位置（即IUP或EP）無法確定。初次檢查後未發現IUP，44%~69%的PUL常見的結果是妊娠的自然消退，HCG在沒有任何干預的情況下降至0[7]。生化妊娠（biochemical pregnancy）即發生在妊娠5周內的早期流產，是指精子和卵子結合後未能成功輸送到子宮腔內著床且隨著月經一起流產的現象。臨床上表現為血清HCG>3 mU/ml或者尿妊娠試驗陽性，但超聲檢查宮腔內外均未見到孕囊，然後妊娠狀態自然終止。隨著輔助生殖技術的廣泛應用，生化妊娠的高發生率日益受到關注。目前生化妊娠的歸類不明確，生化妊娠又稱為PUL、隱匿性流產、妊娠丟失[8,9,10]。生化妊娠的處理關鍵是確定妊娠部位，目前尚無特定的處理方法。生化妊娠最重要的處理階段是確保HCG水平下降到無法檢出以確定排除EP，同時應儘量使患者的心理負擔最小化。（3）EP：PUL不應被認為是EP或EP的同義詞，除非有其他證明。7%~20%的PUL會在超聲檢查或診斷性手術後被確診為EP[7]。（4）持續性PUL（persistent PUL，PULP）：血清HCG輕微升高或處於穩定期，超聲未確定孕囊位置，即PULP。這些病例通常是較小的EP，超聲無法檢測到，或者妊娠產物殘留在滋養細胞活躍的子宮腔內[11]。PULP結果有以下情況：不可見EP：子宮排空後HCG增加。治療的PULP：在未透過超聲、腹腔鏡或子宮排空確認妊娠位置的情況下使用甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。緩解的PULP：這種型別出現在預期的處理或子宮排空後，組織病理學無絨毛組織的證據，HCG轉為陰性。組織學IUP：組織病理學發現子宮內膜絨毛組織。
臨床為合理化PUL的管理，通常將PUL分為低風險（IUP和PULF）和高風險（EP和PULP）[12]。這種風險分層的目的是使低風險PUL的患者避免不必要的隨訪和干預，同時將隨訪重點集中在高風險PUL患者。
2 隨訪
PUL不是一種診斷，因此應對患者進行隨訪，直至確診。雖然在PUL的定義和分類方面存在共識，但PUL後續評估方案缺乏。在PUL隨訪中，生物標誌物常用於臨床，幫助確定妊娠的位置和胚胎生存能力。臨床應用和驗證的有效的生物標誌物是孕酮和血清HCG。除此之外，數字預測模型及超聲檢查也應用於PUL的隨訪。
2.1 孕酮
孕酮是成功妊娠和無效妊娠的有效鑑別指標，但在區分EP和自然流產方面的預測準確性較差。孕酮<5 μg/L被診斷為無效妊娠，>20 μg/L與正常IUP相關，然而多數EP的孕酮為5~20 μg/L。孕酮用於評估妊娠生存能力，但不能預測PUL的位置。一項前瞻性研究評估252例孕酮<10 nmol/L的患者發現，PULF陽性預測值為98.2%〔95%CI（96.8%，99.7%）〕[13]。孕酮有助於識別PULF，因其被歸類於低風險的PUL，故可減少檢查和隨訪天數。選擇孕酮為10 nmol/L作為閾值需要權衡，因其與更多的EP被錯誤歸類為低風險有關。另一方面，黃體酮使用的增加導致閾值降低，絕大部分的可見IUP被歸類為高風險[14]。
2.2 HCG及HCG比值
HCG是PUL隨訪中應用最廣泛的生物標誌物。單一血清HCG不能用於預測PUL的結果。通常根據血清HCG超聲閾值，診斷正常IUP。血清HCG超聲閾值即當血清HCG水平超過一特定界值時超聲檢查可顯示正常IUP。既往HCG閾值設定為1 500~2 000 mU/ml。如果HCG分別為1 500 mU/ml和2 000 mU/ml，則顯示妊娠囊的機率分別為80.4%和91.2%[15]。在PUL中，HCG為2 000~3 000 mU/ml時，IUP發生率約為2%；HCG>3 000 mU/ml時，IUP發生率約為0.5%[16]。近年來，HCG超聲閾值予以提高，美國婦產科醫師學會（ACOG）將HCG為3 500 mU/ml作為閾值，以避免潛在的誤診以及可能的正常IUP終止[17]。高於HCG超聲閾值不可見妊娠囊的原因有多胎妊娠、檢查者的經驗、超聲解析度、肥胖、子宮肌瘤、子宮內膜息肉以及實驗室使用的HCG標準[18]。
超聲檢查沒有明確的IUP或EP證據時，需重複檢測HCG，通常在間隔48 h再次測量。HCG在48 h與0 h血清滴度的差異稱為HCG比值，是PUL患者隨訪的常用觀察指標。正常IUP，48 h內血清HCG水平至少會增加53%~66%；48 h HCG增加>66%（HCG比值>1.66）高度提示可行的IUP；48 h內增加<53%可能是早孕失敗或EP；48 h內增加>53%，HCG水平>3 500 mU/ml，並且仍然沒有IUP的證據，則極有可能發生EP；如果HCG增加≤66%（HCG比值≤1.66）或減少≤13%（HCG比值≥0.87），那麼EP和PULP的發生率增加；HCG滴度下降提示妊娠未進展，HCG下降>13%（HCG比值<0.87）提示PULF，靈敏度為92.7%〔95%CI（85.6%，96.5%）〕，特異度為96.7%〔95%CI（90.0%，99.1%）〕[19]。
為探索更加方便和經濟的檢測方法，有學者將肌酐校正後的尿HCG比值〔尿HCG濃度（pmol/L）/尿肌酐濃度（mmol/L）〕用於PUL的研究，結果表明，肌酐校正後的尿HCG比值對於區分IUP和PULF較好〔受試者工作特徵曲線下面積（AUC）為0.83~0.84〕，在區分低風險和高風險PUL方面具有適度的臨床效用（AUC為0.69）[20]。然而，目前的結果並不推薦在PUL的臨床管理中使用肌酐校正後的尿HCG比值。
雖然臨床常應用HCG和孕酮，但許多生物標誌物已被研究作為PUL的預測因子，例如：肌酸激酶、血管內皮生長因子、啟用素B、白血病抑制因子、妊娠相關血漿蛋白、甲胎蛋白、啟用素A、無細胞胎兒DNA、雌二醇、鬆弛素、抑制素A、癌胚抗原25、白介素6、白介素8和腫瘤壞死因子。但研究結果表明，單一的生物標誌物不能夠確定PUL的風險程度[21,22,23]。
2.3 數字預測模型
近年來，多項式邏輯迴歸數字模型已應用於預測PUL的風險程度，以利於PUL的診斷及治療。常見的模型為M4風險預測模型和M6風險預測模型。M4風險預測模型是基於初始HCG和HCG比值的邏輯迴歸模型。在M4風險預測模型中插入HCG值可以計算PUL轉為EP、IUP或PULF的風險，是預測EP結局的較佳方法[24]，且能很好地鑑別PULF和IUP。如果該模型估計EP的風險率為5%，則估計風險率>5% EP為高風險。低風險患者在2周內進行尿HCG檢測（其中PULF的風險大於IUP的風險）或1周內TVUS檢查（IUP的風險大於PULF的風險）。對於高風險患者，每48 h測量1次血清HCG和TVUS檢查。
M6風險預測模型是在M4風險預測模型基礎上進行改進，對於EP預測及PUL的分類優於M4風險預測模型[25]。M6的預測因子是初始HCG、HCG比值和初始孕酮。此外，該模型還提出了兩步分診策略（2ST），以利於PUL的管理。如果初始孕酮≤2 nmol/L，第1步將PUL歸類為EP的低風險，2周後進行尿HCG檢測以確認陰性結果。反之，建議在48 h複查HCG。第2步與M4風險預測模型相似，對於EP的預測風險≥5%時，則使用HCG比值對無風險評估的患者進行分類。如果HCG比值為0.87~1.66，則患者被劃分為EP的高危人群；如果HCG比值<0.87，則PUL被歸類為PULF；如果HCG比值>1.66，則PUL被歸類為IUP。M6風險預測模型的兩步方案有效地將多數PUL女性劃分為低EP風險人群，在2次就診後儘量減少對這些患者的隨訪[26]。由此可知，使用數學預測模型預測PUL結果並儘量減少後續評估和實驗室檢查的次數為臨床隨訪提供了便捷；然而，仍需在多中心和不同人群中進行大樣本隨機試驗驗證這些數學預測模型。
2.4 超聲檢查
超聲檢查常用於評價和管理PUL，是確定早期妊娠位置的最佳檢查方法。TVUS檢查優於經腹超聲檢查。在倫敦進行的一項研究表明，TVUS檢查可以確定91.3%的妊娠位置，其中89.6%診斷為IUP，1.7%診斷為EP，8.7%診斷為PUL。單獨TVUS檢查診斷EP的靈敏度為73.9%，特異度為98.3%[18]。對於PUL，不推薦單獨進行TVUS檢查。附件有時可能位於較高的位置，需要結合經腹部超聲檢查才能顯示和識別[18]。
IUP最初超聲聲像是一個位於宮腔蛻膜偏心位置的小囊，然後演變成囊被2個同心圓的回聲環包圍，稱為雙蛻膜徵。妊娠5周雙蛻膜徵消失，超聲檢查可見卵黃囊。一般在妊娠6周透過TVUS探查到胎芽。超聲檢測到胎心搏動，可以確診IUP。患有子宮肌瘤或體質指數（BMI）較高患者，確定IUP可能被推遲，巨大子宮肌瘤時可考慮MRI檢查，但需要權衡使用釓造影劑的潛在風險[27]。
早孕流產是指妊娠期<12周的無效妊娠，可細分為無胚妊娠和有胎妊娠。早期妊娠損失發生在25%的妊娠試驗陽性和至少10%的臨床認可妊娠後[19]。早期妊娠損失包括以下情況[28]：平均孕囊直徑>25 mm，無胚胎；頂臀長>7 mm，無胎心搏動；超聲證實妊娠囊14 d以上但沒有卵黃囊；妊娠囊出現11 d以上、有卵黃囊而無胎心；之前出現妊娠囊或卵黃囊確認IUP患者陰道出血後子宮腔無卵黃囊或妊娠囊。
超聲診斷EP的明確證據依賴於特徵性的宮外影像，以及沒有明確的IUP證據。超過60%的EP表現為與卵巢分離的不均勻腫塊；約20%呈高回聲環；13%宮外有明顯的妊娠囊，有或無胎芽[29]。因很難與黃體的典型表現區分，明確診斷有時是困難的。超聲發現低迴聲積液而沒有雙蛻膜徵或沒有明確的卵黃囊，不能排除EP。TVUS診斷EP的靈敏度為73%~93%，與孕齡和超聲醫師的經驗有關[30]。
3 治療
雖然PUL最終的診斷是早期可行的IUP、流產或者EP，但對於何時或是否需要干預以明確診斷，臨床尚無共識[31]。FLYNN等[32]建議透過是否有妊娠願望的關鍵因素來指導患者的管理。對於期望妊娠患者進行謹慎的保守治療，意外妊娠患者採取適當的主動管理。一項多中心隨機對照試驗為PUL患者採取預期管理和主動管理（包括吸宮術及MTX）的優劣的循證治療提供指導[33]。
3.1 期待治療
對於有妊娠願望或不確定妊娠的患者，只要血流動力學穩定，應該對PUL進行預期管理，其目的是在密切監測下保證患者的安全，同時減少中斷妊娠的可能性。但應告知期待治療中患有EP及其相關併發症的風險[12]。目前仍然基於血清HCG超聲閾值、HCG在48 h內變化以及可能出現的症狀和體徵進行處理。病情穩定且有低至中度EP風險的患者應在48 h內再次檢測HCG。如果HCG適當升高，則可以繼續檢測，直至HCG為2 500~3 500 mU/ml，此時應進行TVUS檢查，以確定IUP。若HCG下降>50%，妊娠很可能自行結束，每隔7 d檢測HCG。4 d內HCG下降85%或7 d內下降95%可以排除EP，此類患者不需再監測。如果HCG下降<50%，應積極處理，因為可能為EP。正常妊娠HCG在48 h至少要增加33%[34]。如果HCG在48 h內上升<33%，應告知患者EP的可能性極大。也有少見但可能的異常情況，即儘管HCG趨勢異常，結果是正常妊娠[35]。當患者願意繼續妊娠，即使HCG趨勢異常，也可以謹慎選擇保守治療，詳細告知風險，並嚴格監測。
3.2 MTX治療
MTX已被用於治療臨床穩定的PULP以及可疑EP。使用MTX對PULP進行經驗治療可以最小化手術干預，是某些情況下EP的一線治療選擇。OZYUNCU等[36]研究發現，MTX在PUL和輸卵管妊娠治療的成功率分別為95%和61.1%。VAN MELLO等[37]隨機選取73例HCG≤2 000 mU/ml的EP及PUL患者進行MTX或期待治療，結果表明MTX可以安全有效地治療PUL，但MTX治療並不優於期待治療。為防止化療藥物的過度使用，對於沒有顯像的EP，期待治療可能是最佳策略，以減少成本和藥物不良反應。FRIDMAN等[38]報道多數疑似EP的患者缺乏明確的EP超聲特徵，此種情況應推遲使用MTX，以防止對IUP患者使用MTX。美國的一項研究發現，當超聲顯示PUL和HCG超聲閾值超過參考範圍時，88.3%的醫生建議選擇干預治療前複查HCG。當超聲和HCG檢測顯示不可行妊娠時，36.5%會提供刮宮，31.3%會提供MTX治療[39]。INSOGNA等[40]研究發現，當PUL患者HCG高於超聲閾值時，89.2%的患者不會被幹預治療。當檢測到不可行妊娠時，MTX和子宮排空術治療結果間無統計學差異。上述研究結果表明，對於PUL的治療並沒有達成共識，期待治療、藥物或手術治療無優劣區分。由於化療藥物的致畸可能，對於有生育要求患者謹慎使用MTX，並建議患者在接受MTX治療至少3個月後再次妊娠。
3.3 手術治療
手術治療即組織病理學檢查，以確認子宮腔內是否存在滋養細胞或絨毛組織。常用診斷性刮宮術/吸宮術或患者自行排出的組織送檢確認是否IUP，對於自然流產患者可能是最終治療方法。透過此方法證明，有多達50%的PULP女性發生EP，50%的女性發生流產[39]。
刮宮術或吸宮術可用於區分EP和不能存活的IUP，而此兩類患者是未來妊娠需要重點諮詢的物件。因為EP的病史會增加復發的風險，不能存活的IUP可能與複發性流產有關，子宮排出物中存在絨毛可用於診斷不能存活的IUP。部分患者組織病理未發現絨毛，應在子宮排空前和排空24 h後進行HCG檢測。如果HCG在子宮排空後下降至少15%，則診斷為不能存活的IUP；如果HCG水平穩定或升高，那麼最有可能的診斷是EP，患者將接受MTX治療，因為發生不完全子宮排空可能性小。但子宮內膜樣本中缺乏滋養細胞或絨毛並不能確定EP，因有15%~40%的早期或失敗的宮內妊娠被漏診可能[40]。組織學證實通常需要終止妊娠，因此，無生育要求患者可以進行終止妊娠的診治方法；有生育要求患者尤其不孕症患者，應慎重選擇此方法，需綜合多項檢查結果，進行評估和諮詢。
PUL的管理策略選擇基於醫療機構和醫生對該病的認知[41]。目前3種治療方案的利弊比較難以平衡，需要強調的是，進行手術或藥物治療前應首先確定PUL是否可以存活。
4 小結
總之，PUL是一個具有挑戰性的臨床問題，應該進行一系列的評估，直到IUP、EP或妊娠失敗被診斷出來。錯誤的診斷可能會導致嚴重的併發症，必須仔細評估患者的風險、檢查結果以及干預與期待治療的危害，最終需依據患者的情況和是否有繼續妊娠的意願進行個性化的治療。
以"Pregnancy of unknown location"為英文關鍵詞檢索PubMed，以"不明位置妊娠"為中文關鍵詞檢索中國知網、萬方資料知識服務平臺，檢索時間為2015年1月至2021年2月，個別研究放寬至2010年1月至2021年2月，納入與本研究主題有關的臨床試驗、Meta分析/系統評價、隨機對照試驗、評論、圖書和檔案，排除個案報道。
本文無利益衝突。
參考文獻略。
