2019年7月，華大基因正式推出面向臨床的全基因組檢測（WGS）產品，進一步助力我國精準醫學的發展。今天，華大基因全基因組檢測全新升級，再創臨床WGS檢測極限！
透過持續更新解讀基因集，覆蓋更多致病基因、收納更全線粒體致病變異位點、提高更強的染色體複製數變異（CNV）檢出能力、新增更多宮內感染病原微生物檢測等方面讓臨床遺傳病診斷如虎添翼，同時也實現了更短檢測週期、更最佳化成本，旨在透過更高性價比的全基因組檢測產品輔助臨床實現全基因組層面精準且快速診斷。
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全基因組優勢普適性不斷提高
全基因組檢測的優勢在於其對於多種型別變異的檢出具有普適性。對比全外顯子組檢測 (WES)、染色體微陣列分析 (Chromosomal Microarray Analysis，CMA)、低深度全基因組測序 (CNV-Seq)、核型分析等多項檢測技術，全基因組檢測的優勢顯著，針對複雜疾病，能有效縮短臨床診斷週期，降低綜合診療費用 (圖1)。
華大基因全基因組檢測全線升級
2019年，華大基因率先在國內推出面向臨床的全基因組檢測專案，標誌著華大基因從基因組全視角維度進一步實現高深度全基因組檢測技術在遺傳病輔助診斷的應用，對包括染色體病、線粒體病、單基因病等在內的各類遺傳病進行一站式檢測和分析，樹立遺傳病檢測新標杆。
經過3年間的不斷打磨，華大基因本次升級的全基因組檢測服務將解讀基因集更新至OMIM資料庫最新的4,500+基因相關6,000多種單基因病，並把目前已知的161個線粒體致病變異全部納入定點篩查報告範疇，此外更將染色體檢測精度極限再提高到30Kb CNV，較原先提升了近40%。
CNV精度再提升
全基因組檢測除了可以精準檢測點突變及InDel變異外，還具有極大的染色體CNV高精度檢測潛能。理論上來說，＞50bp的CNV均可能透過全基因組檢測檢出，然而現實中低於30Kb的染色體CNV案例極罕見。華大基因本次升級中測試較多的樣本均為≥30Kb的染色體CNV陽性樣本，因此將染色體檢測精度定為30Kb。在實際檢測中，華大基因已有4Kb、8Kb及10Kb長度的CNV陽性檢出案例。未來，華大基因還會繼續累計陽性案例，推動全基因組檢測邊界的不斷擴充套件。
WGS輔助診斷宮內病原感染
病原微生物感染不僅會危害母胎健康，導致胎兒生長受限、畸形、早產、流產、死胎等不良妊娠結局的發生，而且新生兒感染和腦癱等併發症機率也將增加。因此一般臨床會對孕婦進行優生四項篩查，又稱TORCH篩查，TO即剛地弓形蟲 (Toxoplasma，TOX)，R即風疹病毒 (Rubella Virus，RV)，C即鉅細胞病毒 (CytomegaloVirus，CMV)，H即單純皰疹病毒 (Herpes Simplex Virus，HSV)。以CMV為例，妊娠期孕婦原發性CMV感染後多無症狀，但其胎兒感染率高達30％-40％，先天性CMV感染的產前超聲特徵包括生長受限、肝脾腫大、腦室擴張、顱內鈣化、小頭畸形及其他腦部異常等。
華大基因透過自主研發的宏基因組演算法率先在高深度全基因組中實現對宮內感染病原微生物的檢測，目前華大基因全基因組檢測可對具有超聲異常表現的胎兒予以鉅細胞病毒 (CMV)、弓形蟲、微小病毒 B19、水痘－帶狀皰疹病毒等26種病原微生物感染提示。具體可報告的病原微生物列表見下表1。
表1.WGS補充報告的病原微生物列表
新增染色體易位倒位檢測
某個染色體片段從原來位置轉移到另一染色體的新位置上的現象稱為易位 (Translocation)。若兩條染色體各發生一處斷裂，並交換其無著絲粒節段，分別形成新的衍生染色體的情況稱之為相互易位 (Reciprocal Translocation)。由於相互易位都保留了原有基因總數，只改變易位節段在染色體上的相對位置，對基因作用和個體發育一般無嚴重影響，因此又稱為平衡易位 (Balanced Translocation)。
平衡易位者與正常人結婚所生育子女則可能從親代接受一條易位衍生染色體，從而造成某個易位節段的缺失 (部分單體) 或多餘 (部分三體)，破壞了基因之間的平衡，引起胎兒畸形發育或促成自發流產。華大基因透過最佳化生物資訊演算法，率先實現使用WGS進行表型相關的染色體易位、倒位檢測，輔助臨床診斷快速鎖定病因。
新增動態突變檢測
動態突變是指基因編碼區或非編碼區發生核苷酸重複序列異常擴增，導致以DNA重複序列複製數在代間傳遞過程中發生不穩定持續擴增為特徵的一類遺傳性疾病。常見動態突變：CCG、CGG、CAG、CTG等三鹼基重複，動態突變類疾病通常採用專門的PCR+毛細管電泳方法進行檢測。
在本次針對臨床的WGS檢測升級中，華大基因率先加入了動態突變分析。不僅如此，WGS以其全基因組範圍均一覆蓋的優勢，打破編碼區與非編碼區分析的鴻溝，可以實現22種動態突變基因的補充分析 (表2)，可分析疾病數比全外提高了近3倍，全基因組檢測優勢盡顯。
表2.WGS補充報告的動態突變疾病列表
檢測效能再最佳化
經過不懈的實驗流程最佳化，華大基因全基因組檢測週期從原7周降至30個自然日，週期壓縮超過38%，輔助臨床實現全基因組層面精準且快速的診斷；華大基因透過對檢測及計算成本的自主可控，將在本次升級中進一步最佳化全基因組檢測成本，可為臨床遺傳病診斷提供萬元內的全基因組檢測優質服務。
結語
目前臨床上已經廣泛應用全外顯子組測序技術輔助遺傳病診斷，但全外顯子組只包含基因組的編碼部分，僅佔整個基因組資訊的1-2%。隨著科學研究的深入，科學家越來越認識到人類DNA中非編碼區所含資訊的重要性，包括重複和同源區域對mRNA轉錄和結構的影響。
此外，全基因組檢測技術還具有測序均一度更好、可以一次性檢測多種型別的變異 (點突變、大片段插入缺失、動態突變、染色體結構異常、線粒體基因變異) 等特點，因此，全基因組檢測技術在臨床必會有廣闊的應用前景。
推動全基因組檢測技術在臨床更廣泛的應用，不僅可以提高臨床疑難案例的診斷率、有效縮短臨床診斷週期、為臨床危重症遺傳病患者提供更快、更全面的檢測方案並提早制定治療策略，滿足臨床對各類遺傳病輔助診斷的要求，還為進一步的科學研究提供了更多可能，用硬核的基因科技推進遺傳病精準診斷的發展，為我國出生缺陷防控事業添磚加瓦。
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