免疫檢查點抑制劑（ICIs）是一類透過抑制免疫細胞或腫瘤細胞表面的免疫檢查點來啟用免疫系統殺死腫瘤細胞的抗腫瘤藥物。ICIs用於治療多種癌症，包括黑色素瘤、肺癌、結直腸癌、尿路上皮癌、肝癌等。不同型別的腫瘤對ICIs的反應不同。
除原發腫瘤的進展外，第二原發腫瘤的發展也會對患者的預後產生不良影響。然而，ICIs對第二原發腫瘤的影響尚不清楚。
2022年2月11日，《胸腔腫瘤雜誌》報告了一例晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者接受了ICIs聯合抗血管治療，並在原發肺癌療效良好的情況下發展為第二原發腫瘤。
案例分析
一名66歲女性患者於2017年10月診斷為右肺腺癌（cT4N3M1c, IVb期），伴腦轉移、肝轉移及腹部多發淋巴結轉移。
穿刺組織活檢的下一代測序（NGS）提示ERBB2 p.Q78L(+)、KRAS p.G12V(+)、TP53 p.R342X(+)、腫瘤突變負荷(TMB) 16.52 Muts/Mb、微衛星穩定性(MSS)；PD-L1表示式(−)。
2017年10月~2019年7月，她接受了5種治療：一線治療是培美曲塞聯合卡鉑，隨後是培美曲塞單藥治療維持（2017年10月~2018年7月）；二線治療為多西他賽聯合貝伐單抗（2018年8月~2018年11月）；三線治療為吉西他濱單藥治療（2018年12月~2019年2月）；四線治療為鹽酸安諾替尼聯合阿法替尼（2019年3月~2019年5月）；五線治療為長春新鹼聯合貝伐單抗（2019年6月~2019年7月）。
2019年8月，該疾病再次被發現有進展。雖然患者PD-L1表達為陰性，但考慮到化療已無法控制腫瘤進展，且既往未使用免疫檢查點抑制劑，故採用免疫檢查點抑制劑卡瑞利珠單抗（每次200mg，2週一次）聯合抗血管生成藥物阿帕替尼（每次250mg，每天一次）作為六線治療方案。
圖注：卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療前後胸部CT檢查
2個週期治療後，患者全身狀況明顯好轉，影像學療效評估證實部分緩解（PR）。
療效持續維持PR，癌胚抗原（CEA）由9.4 ug/l逐漸下降至3.0 ug/l。除輕度反應性面板毛細血管內皮增生（RCCEP）和血壓升高外，給藥過程中未見明顯不良反應。
2020年底，腹瀉頻率由每天1次增加到每天3-4次，糞便特徵由黃色成形軟便轉變為不成形稀便。癌胚抗原逐漸升高到8.0 ug/l。
2021年1月，胸部CT顯示，原右肺中葉腫瘤已幾乎完全消失，雙腋窩、縱隔、肺門多發淋巴結均明顯縮小。
原發病灶的療效評價仍為PR，但腹部CT提示直腸與乙狀結腸交界處腸壁增厚。結腸鏡檢查發現直腸乙狀結腸交界處有一個潰瘍狀突起的腫塊，活檢病理顯示高級別上皮內瘤變，被認為是第二原發癌。
圖注：結直腸癌病理 圖注：結直腸癌病理
因此，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療方案被暫停，患者於2021年3月接受了結直腸癌根治性手術。術後病理為結腸中分化腺癌，侵犯腸壁深層肌層，未侵犯質膜，淋巴結未見轉移。
免疫組化顯示MLH -1(+)、MSH-2(+)、MSH-6(+)、PMS-2(+)，提示DNA錯配修復（MMR）功能正常。術後2個月，胸部CT顯示肺內病變略有增大，因此於2021年5月重新使用卡瑞利珠單抗和阿帕替尼治療，原發肺癌至今為止仍保持穩定。
討論
不同腫瘤型別對免疫檢查點抑制劑的反應並不完全一致。結直腸癌和肺癌都是可能受益於免疫檢查點抑制劑治療的兩種疾病，但它們療效的預測因子存在差異。
對於非小細胞肺癌，PD-L1的表達和TMB可能更能反映免疫檢查點抑制劑的療效，而對於大腸癌，微衛星不穩定性高（MSI-H）或缺陷失配修復（dMMR）可能更能反映免疫檢查點抑制劑治療後的預後。
在我們的病例中，患者在原發性肺癌有良好療效的背景下出現了結直腸區域的新腫瘤。手術標本經病理證實為原發性結腸腺癌，為中分化。
對於肺癌患者，儘管PD-L1表達呈陰性，但TMB負荷較高，提示其極有可能從免疫檢查點抑制劑中獲益。結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼為該患者帶來了顯著的PR和至少17個月的無進展生存期（PFS）。
對於結直腸癌，免疫組化提示DNA錯配修復功能正常，與免疫檢查點抑制劑對結直腸癌無顯著影響的預測一致。
第二原發腫瘤的發生是原發腫瘤治療效果良好的患者生存預後較差的重要危險因素之一。超過5%的患者在原發腫瘤診斷後會出現第二原發腫瘤。然而，免疫檢查點抑制劑對第二原發腫瘤的作用尚不清楚。
理論上，免疫檢查點抑制劑啟用的免疫效應是系統性的，應該能夠對所有型別的腫瘤產生進攻效應。然而，受益於免疫檢查點抑制劑的患者往往有更高的TMB，這意味著基因突變的頻率高於正常水平。因此，免疫治療給腫瘤患者帶來的生存時間的延長也增加了新產生的基因突變引起的第二原發腫瘤的可能性。
在臨床實踐中，當免疫檢查點抑制劑治療過程中出現新生腫瘤時，首先考慮的是腫瘤轉移，後續治療方案的選擇將完全不同。我們無法在結直腸癌的發展和使用免疫檢查點抑制劑之間建立明確的直接聯絡。
然而，我們知道，免疫檢查點抑制劑治療原發性腫瘤的良好療效並不意味著永遠不會發生第二原發腫瘤，這提醒臨床醫生考慮出現第二原發腫瘤的可能性，而不是直接將其視為疾病進展。
參考來源：
https://onlinelibrary.wiley.com
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