乳酸菌破壞免疫抑制，刺激腫瘤生長，是“癌症幫兇”？

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乳酸菌，在人們的傳統認知中，它是一種促進胃腸道功能的有益菌群。

然而，我們沒有想到，這個乳酸菌也背叛了革命，成了胰腺癌的“幫兇”。

2022年2月8日，加拿大多倫多大學Tracy L. McGaha團隊在《Cell》（細胞）雜誌子期刊《Immunity》（免疫力）上發表論文。

研究發現，乳酸菌透過代謝食物中的色氨酸啟用腫瘤相關巨噬細胞(tumor associated macrophages, TAMs)促進胰管癌的生長。

色氨酸(Trp)是人體必需氨基酸之一，其代謝產物具有免疫、代謝、神經調節等功能。神經系統疾病、傳染病、自身免疫性疾病、腫瘤等疾病。

腫瘤相關巨噬細胞是腫瘤組織中浸潤的巨噬細胞。TAMs作為免疫細胞中的“牆紙”，有的能殺死腫瘤細胞，有的能促進腫瘤生長、轉移和侵襲。

AhR是抑制腫瘤免疫和促進胰腺癌生長的關鍵

研究人員首次透過RNA-seq檢測了胰管癌中TAMs的差異基因表達。與正常巨噬細胞相比，TAMs中促腫瘤基因Arg1、Nos2和Cd274的表達顯著上調。研究人員注意到，在880個上調的基因中，編碼芳香烴受體(AhR)的基因Cyp1b1也顯著上調，AhR是絲氨酸代謝產物的受體。研究人員隨後發現AhR缺陷小鼠中CD45的表達下降，而MHCII、CD40和PDL1的表達增加，這表明AhR具有免疫調節作用。

此外，研究人員還發現AhR缺陷小鼠中啟用的T細胞數量增加，而腫瘤重量和侵襲性腺癌的比例明顯低於對照組。生存曲線也顯示AhR缺陷小鼠有更好的生存。

研究人員隨後使用AhR抑制劑CH223191進一步驗證其對免疫浸潤表型和腫瘤生長的影響。CH223191可增加PDL1抗體的抗腫瘤作用，兩者結合可有效提高小鼠的生存期。這些資料表明AhR能夠抑制T細胞成熟，從而破壞胰腺癌細胞的免疫抑制。

AhR改變細胞基因轉錄

利用細胞計數技術(CyTOF)和單細胞測序技術，研究人員分別在腫瘤組織中識別出三組巨噬細胞簇。透過iGSEA分析這三組巨噬細胞的基因富集情況，結果表明AhR可以影響干擾素反應通路IFNg、IRF8、IFI16、IFNb和MYD88，以及干擾素誘導的轉錄因子、訊號轉導網路和炎症反應。基因表達的媒介。

基於以上資料，研究人員分析了以STAT1為中心的免疫調節網路，並使用CD8抗體和INFγ抗體驗證其對腫瘤的免疫作用。

乳酸菌透過代謝色氨酸啟用AhR

乳酸菌能代謝色氨酸產生吲哚。為了找到AhR啟用的來源，研究人員首先發現了廣譜抗生素Abx可以抑制小鼠的腫瘤生長。然後分別用乳酸菌不耐受的Amp和耐受的Vanc作為對照。結果表明，使用Amp抑制乳酸菌可以有效增加細胞中PDL1和MHCII的表達，提高免疫應答效果，從而有效抑制腫瘤生長。

在幾種常見的乳酸菌中，羅伊氏乳桿菌和鼠乳桿菌可以產生啟用AhR的兩種產物IAA和ILA，而鼠乳桿菌產生的產物更多，因此研究人員將鼠乳桿菌移植到無菌小鼠的腸道中。研究其對胰腺癌生長的影響，結果表明鼠乳桿菌不僅能促進腫瘤生長，抑制腫瘤免疫，還能促進癌基因Arg1、Ido1、Il10的表達。

飲食調節的影響

由於色氨酸是透過食物獲得的，飲食的變化必然對胰腺癌的生長有影響。研究組在缺乏色氨酸的飲食中新增IAA和ILA，測試了色氨酸代謝對胰腺癌的影響。結果表明，色氨酸缺乏組小鼠瘤重為對照組的一半，新增IAA和ILA可顯著增加瘤重。飲食也隨之發生變化。

對胰腺癌患者預後的影響

隨後，研究人員分析了腫瘤患者的單細胞測序結果和TCGA資料，發現AhR高表達的患者生存期較差，而AhR與CD8+ T細胞相關基因表達呈負相關。人胰腺癌細胞實驗也驗證了AhR對胰腺癌細胞生長的促進作用。

研究總結

以往的研究大多集中在微生物對腫瘤的正向調控上，而本研究則集中在腸道微生物對腫瘤的負免疫調控上，打破了人們對腸道益生菌的固有印象。

結果表明，乳酸菌透過代謝色氨酸啟用腫瘤相關巨噬細胞AhR，最終促進胰腺癌生長，破壞免疫檢查點的抑制作用。

胰腺癌被譽為“癌症之王”。胰腺癌患者治療效果差、生存率低一直是困擾科研人員和醫務人員的難題。

該團隊正在與臨床醫生合作進行相應的臨床試驗。相信在不久的將來。在未來，胰腺癌患者的存活率可以透過飲食調整或有效的抑制劑來提高。

參考文獻：

1. Kebria Hezaveh et al, Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity, Immunity, DOI https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.01.006

2. Michael Platten et al, Tryptophan metabolism as a common therapeutic target in cancer, neurodegeneration and beyond, Nature reviews, DOI 10.1038/s41573-019-0016-5

來源：medicaltrend