年終盤點 | 徐衛教授：新藥有限期治療是慢淋治療發展方向，高危及復發難治慢淋亦獲益於新藥治療

摘要：慢性淋巴細胞白血病主要發生於中老年人群，是一種具有特定免疫表型特徵的成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結聚集為特徵。慢性淋巴細胞白血病雖發展緩慢，但難以治癒，部分患者還可向瀰漫大B細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤轉化。近年隨著布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑的興起，慢性淋巴細胞白血病的治療發生了巨大變化。在過去的2021年，慢性淋巴細胞白血病的治療又有了很多重要進展，《腫瘤瞭望》特別邀請南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）的徐衛教授，詳細盤點慢性淋巴細胞白血病治療方面的諸多進展。徐教授主要從三個方面總結了慢性淋巴細胞白血病治療的進展，包括慢性淋巴細胞白血病有限期治療的探索；高危慢性淋巴細胞白血病患者的新藥治療更具生存優勢；復發難治慢性淋巴細胞白血病患者使用非共價結合BTK製劑、CAR-T細胞以及異基因造血幹細胞移植治療仍有較好獲益。

慢性淋巴細胞白血病新藥有限期治療的探索

徐衛教授：眾所周知，BTK製劑的出現使得慢性淋巴細胞白血病的整體治療模式發生了變化，由既往固定6個週期的免疫化療治療轉變為BTK製劑的無限期治療。這種無限期治療在帶來生存獲益同時，也產生了一些未被滿足的需求：首先由於無限期的治療，有些患者無法耐受這種長期治療；其次依從性較差，一部分來自患者主觀上的依從性較差，還有一部分來自經濟壓力導致的依從性差；此外長期治療後發生的更惡性克隆轉化。鑑於此，目前關於慢性淋巴細胞白血病新藥治療的研究主要集中在如何將新藥的無限期治療轉變成有限期的治療。

2021年ASH會議上相關研究報道很多，其中最突出的就是GLOW研究，該研究採用新藥伊布替尼聯合維奈克拉的有限期治療，與傳統的瘤可然聯合奧妥珠單抗的有限期治療進行頭對頭比較，結果顯示：新藥的有限期治療優於傳統免疫化療的有限期治療，PFS具有顯著優勢；骨髓或外周血的MRD陰性率，尤其是10-5的MRD陰性率遠遠高於傳統免疫化療；對於具有高危因素的慢性淋巴細胞白血病患者，如IgHV無突變以及11q-的患者，其結果也不會受到影響；另外新藥有限期治療的MRD陰性保持情況也要顯著優於傳統免疫化療的MRD陰性保持情況。

另一項較為突出的研究是CLL13研究，該研究在2021年ASH會議上公佈了２個口頭報告和１個壁報結果，該研究納入的主要是年輕體力狀態好的患者，旨在比較傳統免疫化療治療（FCR方案或BR方案）與新藥有限期治療的療效，新藥治療包括維奈克拉+利妥昔單抗、維奈克拉+奧妥珠單抗、維奈克拉+奧妥珠單抗+伊布替尼的固定時間治療。研究結果顯示，維奈克拉+奧妥珠單抗和維達克拉+奧妥珠單抗+伊布替尼固定時間治療的15個月的MRD陰性率遠遠超過FCR/BR方案，甚至也超過了維奈克拉+利妥昔單抗方案。這項研究結果進一步證實，在新藥時代仍可以進行固定時間治療，但是要採用聯合治療，聯合治療的核心藥物是BCL-2抑制劑維奈克拉，治療後仍可取得非常高的MRD陰性率，其結果明顯優於傳統免疫化療。

國產藥物澤布替尼在2021年ASH會議上也報道了固定時間治療的研究結果，該研究主要是針對具有17p-高危因素的慢性淋巴細胞白血病患者，治療方案是澤布替尼聯合維奈克拉的有限期治療，結果顯示二藥聯合的有效率達到97.2%，但由於中位隨訪時間只有12個月，所以還要等待更長隨訪時間的生存結果。

總體而言，BTK製劑聯合維奈克拉±CD20單抗的有限期治療，一定是慢性淋巴細胞白血病未來治療的一個發展方向，但臨床實踐中如果要採用新藥有限期方案進行治療，我個人認為還需要更長時間的頭對頭研究結果，尤其是與無限期治療的頭對頭研究結果，是否支援有限期治療較無限期治療更具優勢，安全性更好，依從性更好。

高危慢性淋巴細胞白血病顯著獲益於新藥治療

徐衛教授：上面剛剛講到對於具有高危因素（主要是17p-）的慢性淋巴細胞白血病患者採用澤布替尼聯合維奈克拉治療，有效率達到97.2%。2021年ASH會議上還報道了伊布替尼治療高危慢性淋巴細胞白血病患者的6年結果，該研究顯示伊布替尼對於17p-或p53基因突變患者具有顯著優勢。眾所周知，2000年時德國研究就已顯示，p53基因缺失慢性淋巴細胞白血病患者的中位生存只有33個月，但是新藥BTK製劑，如首個BTK抑制劑伊布替尼單藥或是伊布替尼聯合利妥昔單抗治療p53基因異常的復發難治或初治慢性淋巴細胞白血病患者的結果顯示，6年PFS達到47%，6年OS為72%，後者意味著中位OS仍未達到，也就是說中位OS一定會超過6年。相比於既往不足3年的OS，新藥對於具有高危因素的慢性淋巴細胞白血病患者而言，獲益更加明顯。

復發難治慢性淋巴細胞白血病的進一步治療選擇

徐衛教授：關於復發難治慢性淋巴細胞白血病的新藥治療在2021年ASH會議上也有報道。中國的奧布替尼治療復發難治慢性淋巴細胞白血病的33.2個月隨訪結果顯示，有效率達到93.8%，最重要的是CR率達到26.3%，這是既往所有BTK製劑中最高的CR率，此外30個月的PFS率為70.9%。這些結果顯示，奧布替尼具有一定的競爭優勢。

部分復發難治慢性淋巴細胞白血病患者既往曾使用過結合型BTK抑制劑伊布替尼治療（目前中國上市的BTK抑制劑均屬於結合型BTK抑制劑，如伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼等），同時也使用過BCL-2抑制劑維奈克拉治療，這種復發難治患者的治療在臨床實踐中非常棘手。2021年ASH會議上報道了一項國際多中心回顧性病例分析，旨在評估這種雙重暴露患者進一步治療中採用哪種治療方法療效更好，使用的治療方法包括非共價結合的BTK抑制劑如LOXO-305、PI3K抑制劑、異基因造血幹細胞移植、CAR-T細胞治療、免疫化療如FCR、BR方案。總體而言，療效最好的是CAR-T細胞治療，有效率高達85.7%，其次是異基因造血幹細胞移植，有效率是76.5%，再次之就是非共價結合的BTK抑制劑，有效率也高達75%。這三種治療方法對於既往雙重暴露患者都有較好的療效。PI3K抑制劑療效不是特別理想，有效率只有40.9%，免疫化療的療效最差，只有31.8%。就PFS而言，非共價結合BTK抑制劑的中位PFS還未達到，而異基因造血幹細胞移植的中位PFS是11個月，PI3K抑制劑的中位PFS只有5個月，免疫化療的中位PFS最短，只有3個月。上述資料顯示，對於既往暴露於結合型BTK抑制劑和BCL-2抑制劑的復發難治患者，目前最好的治療選擇就是CAR-T細胞治療以及非共價結合的BTK抑制劑，對於體力狀態好的患者進行異基因造血幹細胞移植也是比較好的選擇。

總之2021年ASH會議上，對於慢性淋巴細胞白血病新藥的有限期治療還在探索階段，但是顯示出非常有前景的結果，新藥的有限期治療相較於傳統免疫化療的有限期治療，在PFS和MRD陰性率方面均具有顯著優勢。但是目前缺乏新藥無限期治療和新藥有限期治療的頭對頭對比研究，因此我們非常期待CLL17研究，該研究主要是新藥無限期治療和新藥有限期治療的頭對頭比較，該研究結果會對新藥有限期治療的臨床實踐應用產生重要影響。對於高危慢性淋巴細胞白血病患者採用新藥治療的生存明顯優於傳統免疫化療。對於復發難治的慢性淋巴細胞白血病患者，尤其是既往曾暴露於結合型BTK抑制劑以及BCL-2抑制劑的患者，可以考慮使用非共價結合的BTK製劑和CAR-T細胞治療，對於體力狀態好的患者還可選擇異基因造血幹細胞移植治療。