四氫生物蝶呤（BH4 ）是內皮一氧化氮合酶生物學功能的關鍵決定因素。
2月9日，武漢協和醫院心臟大血管外科李飛、浙醫二院心內科蔡哲鈞等發表在《歐洲心臟雜誌》的一項研究提示，主動脈瓣發生鈣化時，內皮細胞來源的BH4和三磷酸鳥苷環水解酶（GCH1）明顯減少，而葉酸可透過提高BH4 的生物利用度來抑制主動脈瓣鈣化。
研究者還發現，瓣膜內皮細胞來源的BH4減少，可促進過氧亞硝酸鹽形成，從而導致瓣膜間質細胞中動力蛋白相關蛋白1（DRP1）酪氨酸硝基化以及成骨細胞分化，最終導致主動脈瓣膜鈣化。
內皮細胞來源的四氫生物蝶呤在主動脈瓣鈣化過程中的推測作用機制
該研究顯示，與對照受試者相比，主動脈瓣鈣化患者的血漿和主動脈瓣BH4 水平以及BH4 /二氫生物蝶呤（BH2 ）比值均顯著降低，同時BH4生物合成過程中的兩種關鍵酶——GCH1和二氫葉酸還原酶（DHFR）也明顯減少。
內皮細胞特異性缺乏Gch1的載脂蛋白E基因敲除（ApoE−/−）小鼠經西式飲食餵養24周後，跨瓣峰值流速顯著增快，主動脈瓣葉鈣沉積增加。
瓣膜間質細胞在氧化型低密度脂蛋白刺激的情況下，瓣膜內皮細胞BH4缺乏可導致過氧亞硝酸鹽形成增加，3-硝基酪氨酸蛋白增加。
而在ApoE−/−小鼠中，葉酸可透過增加DHFR生成及改善BH4 生物合成，明顯抑制主動脈瓣鈣化。
來源：Zongtao Liu, Nianguo Dong, Haipeng Hui, et al. Endothelial cell-derived tetrahydrobiopterin prevents aortic valve calcification. European Heart Journal, 09 February 2022
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