西湖大學劉志常教授領銜的超分子有機功能組裝體實驗室（SOFA LAB）近期發展了一種透過在分子內施加機械應力，使分子自身產生精確可調的應變構型的分子張力工程策略，並利用該策略對卟啉合成反應的程序進行調控，成功實現了該反應中一個關鍵的不穩定中間體Phlorin的非侵入性捕獲。這項研究展示了一種全新的原位捕獲活性中間體的方法，為深入探究化學反應機理提供了新思路。
捕獲不穩定的中間體以闡明化學反應機理機制是化學家們面臨的一項艱鉅的挑戰。傳統的手段通常有以下六種：（1）特殊的位阻；（2）增加中間體的共振構象；（3）降低反應溫度；（4）降低反應底物的濃度；（5）採用基質隔離法，將中間體隔離起來；（6）加入中間體捕獲劑。這些方法一般能夠延長中間體的壽命，以便被UV-vis、IR、NMR、MS、EPR波譜和X-射線衍射等技術表徵驗證。但是，由於許多中間體的反應活性非常高，使用以上方法仍然難以捕獲並進行表徵。因此，長期以來許多化學反應由於缺乏關鍵中間體的直接證據而難以明確其具體反應機理。1960年Woodward在葉綠素的全合成中首次報道並命名了一種卟啉的雙電子還原產物─Phlorin（J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 38003802.）。這種Phlorin很容易被空氣氧化成相應的卟啉。隨後，Phlorin被普遍認為是闡明卟啉前體轉化為卟啉以及卟啉催化過程中的質子耦合電子轉移（PCET）反應機制的一個關鍵中間體。然而，由於Phlorin的高活性以及卟啉的高穩定性，原生態的Phlorin極易轉化成相應的卟啉產物，所以直接捕獲原生態的Phlorin中間體一直難以實現。
近期，西湖大學劉志常課題組提出利用分子張力工程（molecular-strain engineering, MSE）策略，透過調節卟啉合成過程中的吉布斯自由能∆G˚和反應活化能∆G≠值，成功實現了對原生態Phlorin中間體的非侵入性捕獲。分子張力工程策略利用結構形變在分子內部施加張力，從而使分子本身產生精確可調的應變構型，進而利用這些應變構型調控反應程序和控制反應途徑的選擇性（Chem 2021, 7, 21602174）。文章以Communication的形式發表在CCS Chemistry （DOI：10.31635/ccschem.022.202101679），已在官網以“Just Published”欄目上線。西湖大學博士生唐敏為第一作者，劉志常教授為通訊作者。
作者受到構型可調、並能儲存高張力的弓的結構的啟發（圖1b），利用分子張力工程策略設計了具有較大張力能的“分子弓”（圖1c）。在其分子弓中，作者透過一個短的柔性分子鏈條（弓弦）將剛性卟啉（弓臂）的5,15-meso位連線起來。由於弓弦和弓臂長度不同，從而使其卟啉的剛性平面構象發生彎曲，並儲存一定的張力能，最終導致彎曲卟啉的∆Gs˚比無應力變形的平面型卟啉的∆Gu˚大，從而降低了Phlorin轉化為卟啉的驅動力。另一方面，從逆合成分析，作者發現，在卟啉的兩電子還原的前體Phlorin中，由於弓弦將其四吡咯大環的5-meso-sp3-碳與15-meso-sp2-碳原子連線，使得它保持一個非平面構象。在其轉化為相應的卟啉過程中，與未限定的Phlorin相比，將會使其到達過渡態（TS）的活化能增加（即∆Gs≠ > ∆Gu≠，圖1），從而阻止Phlorin氧化芳構化成卟啉，使反應停止在Phlorin中間體階段，從而被捕捉。簡而言之，分子張力工程同時調控了Phlorin轉化為卟啉反應過程的動力學和熱力學兩個方面，為實現Phlorin中間體的捕獲提供了理論依據。
圖1 利用分子張力工程策略捕捉Phlorin中間體。（a）一鍋兩步法合成非弓形卟啉的過程；（b）張緊的弓；（c）弓形卟啉的逆合成分析；（d）限定（紅線）和非限定（黑線）的Phlorin中間體轉化成卟啉過程中的能量分析，其中∆G≠為反應過程的活化能，∆G˚為反應過程的吉布斯自由能。
為了得到具有合適張力能的弓形卟啉分子，作者透過量子化學計算模擬篩選了不同張力能大小的模型分子，發現在弓弦位置引入含有吡嗪的柔性鏈時，形成的弓形卟啉分子2，其分子內張力能達到27.1 kcal mol−1，是一個非常合適的概念驗證模型。作者利用一鍋兩步法在合成弓形卟啉分子2的過程中，即便在加入過量DDQ作為氧化劑的條件下，仍然成功分離到了穩定的Phlorin中間體1，並利用NMR、HRMS和X-射線單晶衍射等手段對1的結構進行了全面表徵（圖2）。
圖2 Phlorin中間體1的捕獲及其晶體結構。（a）利用一鍋兩步法合成Phlorin中間體1，且它在避光並有過量的氧化劑DDQ存在下仍然能穩定存在；（b）1的不同視角的單晶結構；（c）1的晶胞中的一對對映構型異構體；（d）晶體結構中的由兩個1的對映構型異構體與兩分子三氟乙酸（TFA）以及一分子二氫DDQ（DDQH2）透過十重氫鍵組裝成的一個外消旋的2:2:1的超分子複合物(1)2•(TFA)2•DDQH2。
作者發現，雖然Phlorin中間體1在固態和避光的溶液中非常穩定。但是，當它的溶液光照足夠長的時間後，其顏色將會由綠色變成紅棕色，利用高分辨質譜表徵溶液光照前後的產物，發現光照後產物的分子量及同位素分佈與弓形卟啉分子2一致，這證實了從1可以發生光轉化形成卟啉分子2（圖3a）。然後，作者利用時間相關紫外吸收光譜（TD UV-vis）和時間分辨的核磁氫譜（TD 1H NMR），深入研究了1到2的光誘導芳構化過程。Phlorin中間體1光催化轉化為卟啉2的過程與溶劑種類相關。在氯仿中的降解速率（（3.50 ± 0.17）× 10−4 s−1）比在二甲基亞碸溶液（（3.17 ± 0.03）× 10−6 s−1）中的快兩個數量級，這說明Phlorin的光降解過程與質子耦合電子轉移密切相關（圖3）。
圖3 1到2的光氧化芳構化研究。（a）光照下1到2的轉化過程；（b）1的氯仿溶液隨光照的顏色改變過程；（c）光照後1的氯仿溶液的紫外光譜的變化；（d）光照後1的氘代二甲基亞碸（CD3SOCD3）溶液的1H NMR譜的變化；（e）1的CD3SOCD3溶液在光照後，溶液中1和2的濃度變化，其濃度透過光照後1H NMR中Hf和Hb2的積分面積確定；（f）1的二甲基亞碸溶液在光照後的動力學分析，得到其光氧化降解速率約為（3.17 ± 0.03）× 10−6 s−1.
綜上所述，作者發展了一種全新的分子張力工程（MSE）策略。該策略透過機械拉扯卟啉環外圍，使其平面發生扭曲，從而產生分子內形變，儲存張力能。這種分子張力工程策略，一方面提高了Phlorin轉化為相應卟啉的過渡態能量，另一方面使相應的卟啉分子由於結構扭曲而能量提高，降低了Phlorin轉化到卟啉的驅動力。這兩方面的共同作用大大提高了Phlorin在空氣中的穩定性，從而使其得以被捕獲並全面表徵。該研究表明，與傳統的新增捕獲試劑的方法相比，使用機械力的分子張力工程策略在捕獲活性中間體方面具有獨特的原位優勢，可以以一種非侵入性的方式更加直接的驗證某些反應中間體，為深入探究反應機理提供了可能。
該研究工作得到國家自然科學基金和浙江省自然科學基金重點專案支援。
文章詳情：
Mechanical Trapping of the Phlorin Intermediate
Min Tang, Yimin Liang, Jiali Liu, Lifang Bian and Zhichang Liu*
Cite this by DOI：10.31635/ccschem.022.202101679
文章連結：https://doi.org/10.31635/ccschem.022.202101679
