隨著醫學不斷髮展，腫瘤治療領域各種手段百花齊放，各自發揮著重要作用。如何合理有效地將這些治療手段進行組合，形成有針對性的組合療法，讓患者更好地從中獲益，是研究者們探索的方向。但是不是所有的組合都能達到“1+1＞2”的療效呢？

比如不存在EGFR、ALK驅動基因突變的晚期肺癌患者，最常見的治療措施是使用PD-1抑制劑類的免疫藥物，後期病情出現進展時，往往會採取化療。但部分患者不願意放棄之前的免疫治療，希望將免疫和化療聯合在一起使用，覺得一定比單獨化療效果更好。事實真的如此嗎？

免疫治療與化療的協同作用

在晚期肺癌的二線治療中，一般患者經過含鉑類化療後病情進展，經檢測EGFR和ALK驅動基因突變是陰性的，則可以使用免疫單藥治療，比如納武利尤單抗、帕博利珠單抗等，但是患者二線單藥免疫治療的應答率僅為9%-14%。

關於PD-1和PD-L1抑制劑的耐藥原因，研究者認為是腫瘤細胞周圍的免疫T細胞浸潤不足、抗原呈遞不夠、或者是免疫抑制微環境將T細胞耗竭了。

一項很有意思的研究表明，如果患者最開始使用免疫單藥治療，後面進行化療，結果客觀治療應答率非常高。對這個現象，有人解釋說，在停用PD-1或PD-L1抑制劑藥物之後，由於這些藥物具有很長的半衰期，這些抑制劑導致一些活化的免疫細胞在患者體記憶體在時間很長，因此經過後面的化療後，這些被之前的免疫藥物活化的T細胞參與了相關的助攻。

但是也有現象表明，患者之前使用PD-1抑制劑後留下的“免疫印記”並不能保留很長時間。為此研究者開展了這項研究， 來驗證PD-1單藥治療進展後，透過將帕博利珠單抗聯合化療來用藥，是否比單獨使用化療的效果更好。

PD-1免疫治療進展之後繼續用是否“畫蛇添足”？

這是一項二期臨床試驗，入組的是晚期EGFR和ALK驅動基因突變陰性的肺癌患者。患者接受了一種或兩種化療方案後病情進展，其中至少有一種化療方案含有鉑類。化療進展後使用免疫單藥治療病情也進展了。

圖1. 免疫治療單藥治療進展後繼續使用免疫聯合化療的生存期

共計95名患者被納入了這項研究，中位隨訪時間是10.5個月。所有患者被隨機分為兩組：試驗組患者使用PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯合化療，對照組患者使用安慰劑聯合化療。中位無進展生存期分別是4.1個月和5.9個月。其中風險比、總生存期沒有統計學差異。從圖1中看不到兩個曲線的任何分離，沒有太大差異。

圖2. PD-L1高表達群體PD-1單藥治療進展後繼續使用免疫聯合化療的生存期

為了進一步研究這個問題，研究者將PD-L1高表達的患者重新選擇出來。比如TPS評分PD-L1大於50%的患者，這部分患者往往能從免疫治療裡獲益更多。這部分患者從之前的PD-1或PD-L1抑制劑獲益也較好，臨床評估的部分緩解時間長達6個月以上。對於這組患者，帕博利珠單抗聯合化療的兩年生存率為74%，而安慰劑和化療組的兩年生存率是38%。從這個角度來看， PD-L1高表達的患者，繼續使用PD-1聯合化療受益會更好。

啟示：免疫治療進展後如何選擇治療措施

以上研究得到的結論是：如果腫瘤組織樣本PD-L1表達大於50%，而且在免疫單藥治療時腫瘤病灶縮小30%，達到部分緩解的狀態持續6個月以上，那麼在免疫單藥治療進展之後，繼續使用PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯合化療，患者受益更多。否則可以不需要聯合PD-1抑制劑帕博利珠單抗，僅僅需要單藥化療。

圖3.PD-L1高表達則後續繼續使用免疫治療獲益更大

關於免疫治療以及後面的聯合治療措施，後期也會有更多臨床試驗、更多新的發現。

參考文獻：Hyun Ae Jung, et al., Continuation of pembrolizumab with additional chemotherapy after progression with PD-1/PD-L1 inhibitor monotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer: a randomized, placebo-controlled phase II study, Clin Cancer Res. 2022 Jan 31.