急性主動脈夾層（Acute Aortic dissection, AAD）是指動脈壁無法承受血管內的較高的壓力，從而導致血管中膜撕裂，形成假腔（動脈夾層）【1,2】。AAD一旦發生破裂，死亡率高達65%-85%。全世界每年因AAD破裂死亡人數高達15-20萬人【3】。然而，目前還沒有阻止AAD進展或者破裂的藥物，只能透過外科手術進行修復。因此針對AAD的發病機制以及治療藥物的研究顯得尤為重要。在尋找心血管疾病的生物標誌物的過程中，高通量組學技術已經廣泛應用於篩選大量樣本，以確定潛在的生物標誌物。結合臨床資料，非靶向代謝組學已成為發現血漿代謝物的常用方法【4,5】。在AAD這一日益流行的高死亡率疾病領域，AAD患者血漿代謝譜研究的缺乏，導致了我們對特徵代謝物在AAD發病機制中的作用的理解尚不充分。琥珀酸（succinate）是三羧酸迴圈的重要中間產物，然而最近越來越多的研究表明琥珀酸不止在各種代謝通路中發揮作用，還透過多種形式參與到細胞生命活動以及病理生理活動中，例如腫瘤發生，炎症，訊號轉導，葡萄糖穩態，心血管疾病等【6-11】。
2021年9月18日，北京大學心血管研究所鄭樂民團隊與華中科技大學附屬同濟醫院汪道文團隊在European Heart Journal線上發表了題為 Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection 的研究論文，首次報道琥珀酸可以作為AAD診斷的新型生物標誌物，血漿中高濃度琥珀酸加重小鼠AAD的進展，抑制巨噬細胞內琥珀酸生成通路p38α-CREB-OGDH軸，有效抑制琥珀酸積累，緩解AAD的進展，為AAD的治療提供新的靶點。
該研究首先透過非靶向代謝組學分析發現，在AAD患者血漿中琥珀酸水平明顯升高。並且進一步在獨立的AAD患者以及健康對照人群（validation cohort）中透過靶向代謝組學確認琥珀酸的水平明顯升高，同時結合臨床資料分析，證明琥珀酸可以作為診斷AAD的新型生物標誌物。研究團隊進一步確認血漿中高濃度的琥珀酸是不是參與到了AAD的進展過程中，於是在動物水平上進行了驗證。研究者在小鼠飲用水中新增1.5%的琥珀酸，明顯加重分別由Ang II/BAPN，Ang II以及BAPN誘導的AAD。琥珀酸干預組小鼠表現為死亡率增加、發病率上升、血管擴張、血管壁炎症水平升高等。
接下來，研究團隊探究減少巨噬細胞琥珀酸的含量與釋放是否可以抑制AAD的發生發展。α-酮戊二酸脫氫酶（OGDH）是三羧酸迴圈的限速酶，透過對α-酮戊二酸的脫羧作用，調控琥珀酸的生成。研究團隊發現敲低或者抑制OGDH可以降低琥珀酸水平並且抑制巨噬細胞炎症反應。透過資料庫分析並且結合ChIP等技術，發現了調控OGDH表達的轉錄因子CREB，敲低CREB可以減少巨噬細胞中OGDH的表達，並且降低巨噬細胞的炎症因子的分泌。研究團隊還發現了p38α調控CREB的磷酸化從而增加OGDH的表達以及琥珀酸的積累，敲除p38α可以明顯降低CREB的磷酸化水平，並且抑制巨噬細胞中OGDH的表達，琥珀酸含量下降，炎症因子表達減少。此外，研究團隊發現髓系特異性敲除p38α可以減輕小鼠AAD的進展，降低AAD的發病率，緩解血管擴張，降低血管炎症等。最後研究團隊還在p38α髓系特異性敲除小鼠中使用琥珀酸干預，結果表明琥珀酸干預可以逆轉由p38α敲除引起的AAD的減輕。
據悉，北京大學心血管研究所博士生崔宏圖和華中科技大學附屬同濟醫院博士生陳楊輝為文章的共同第一作者，鄭樂民教授與汪道文教授為通訊作者。
圖文摘要
原文連結：
https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehab605/6371855#
作者簡介
鄭樂民，北京大學心血管研究所副所長，教育部重點實驗室主任助理。心血管代謝與蛋白質組學研究室主任，研究員，博士生導師。現擔任中華醫學會心血管分會基礎學組委員，中國心胸血管麻醉學會精準醫學分會副秘書長，北京生理協會血管分會脂質代謝組組長，中國病理生理協會青年委員。曾任中國研究型醫院協會心血管循證和精準醫學專業委員會副主任委員，中國脂質與脂蛋白專業委員會青年副主任委員。獲得國家自然基金委“優秀青年基金”；中組部“萬人計劃”青年拔尖人才基金；教育部“新世紀人才基金”。並主持國自然血管重大專項培育基金等7項國自然基金等。獲中華醫學獎與省部級一等獎兩項。共發表SCI文章105篇，其中73篇SCI責任作者，SCI引用3664次（h-index 29）。擔任Biology, Cardiovascular Drugs and Therapy, Cardiovascular & Hematological Disorders - Drug Targets, Lipid &Cardiovascular Research, 《中國心血管病研究》，《中國動脈硬化雜誌》等雜誌編委。
汪道文，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院。博士生導師，二級教授，國際歐亞科學院院士，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院內科學系主任兼心內科主任、心血管病遺傳及分子機制湖北省重點實驗室負責人、轉化醫學中心暨基因診斷中心負責人，兼任中國老年醫學學會心血管病分會副會長、湖北省醫學會內科分會主任委員等。長期從事心血管疾病臨床和基礎研究，推進循證醫學在臨床中的應用，建立疾病規範化治療體系。尤其在暴發性心肌炎診斷救治、高血壓診治及基因個體化診斷治療方面走在全國前列。先後主持國家級課題數十項，總經費超6000萬元。發表SCI論文230餘篇，最高影響因子超過29，他引超6600次，H指數37。獲國家發明專利授權27項，省部級科研獎項7項，主編出版專著4部。獲“衛生部有突出貢獻中青年專家”、“湖北省五一勞動獎章”、“中國好醫生”等榮譽稱號。
本文來自BioArtMED微信公眾號，更多生物領域前沿資訊等你來發現！
轉載須知
【原創文章】BioArtMED原創文章，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，所刊登的所有作品的著作權均為BioArtMED所擁有。BioArtMED保留所有法定權利，違者必究。
