初級傳入神經元和脊髓中間神經元類群具備區分痛覺和癢覺刺激模式的功能。然而，機體對特定刺激模式的感知並非源於腦對中間神經
元活動的分析，而是源於腦對不同投射神經元類群活動的分析。因而，針對初級傳入神經元和中間神經元的異質性和特異性的探究，已經拓展到脊髓背角和三叉神經脊束核尾側亞核 (TNC) 的投射神經元。解剖學研究鑑定了脊髓背角 I 層的 3 種形態學不同的投射神經元，提示其可能具有功能異質性。然而，有觀點認為在分子水平上投射神經元是相對同質性的（儘管也有反對的證據）。神經激肽 1 受體 (NK1R) 一直被認為是脊髓背角 I 層和脊髓外側核 (LSN) 投射神經元的主要標誌分子。最近研究表明 Phox2a 和 Gpr83 兩個基因定義了大量的投射神經元（靶向臂旁核），其在傳遞不同疼痛刺激模式中發揮重要作用。近來，採用無偏向的單細胞轉錄組學技術鑑定出一類興奮性神經元群體（表達Glut15），其中也包括了表達 NK1R 的脊髓-臂旁核投射神經元。該研究中作者採用系列連續的過濾篩選步驟，鑑定出幾種不同分子型別的投射神經元亞群，並探究了這些神經元亞群傳遞痛覺和癢覺資訊的功能異質性。
目前瞭解最清楚的是腦幹下行抑制系統，即中腦導水管周圍灰質(periaque-ductal gray，PAG)一延腦頭端腹內側區(rostral
ventromedial medulla，RVM)一脊髓背角／三叉神經脊束核通路。
直接刺激PAG或PAG內微量注射嗎啡，在NRM記錄到自發放電大幅度增加的同時，可測得大鼠對輻射熱引起甩尾闞明顯提高。用微量注射利多卡因區域性阻斷神經通路的方法發現，NRM及其周圍網狀結構在刺激PAG抑制脊髓背角神經元傷害性反應中發揮重要作用。進一步的工作表明．RVM神經元均參與PAG內注射嗎啡產生的鎮痛作用。而RVM中存在著兩類痛覺調製神經元，一類稱為“on-cell”，在動物出現痛反應之前，該類神經元放電突然增加，其功能為易化脊髓傷害性信
息的傳遞；另一類神經元稱為“off cell”神經元，痛反應停止前幾百毫秒時該神經元放電驟然停止，其作用是加強下行性抑制，阻斷傷害性資訊的傳遞。PAG中注射嗎啡產生的鎮痛作用是透過抑制RVM中on-cell神經元的活動實現的。而外側網狀核在腦幹下行抑制系統痛調節中的作用未見報道。
脊髓背角膠狀質(substantia gelatinosa，SG)區，即脊髓背角II層，是外周傷害性資訊向中樞傳遞的第一個中繼站。傷害性資訊經由AB及c纖維傳人，在SG區得到初步整合，再經過脊髓丘腦束等上行通路進入中樞神經系統高階部位，同時SG區還匯聚來自腦幹和大腦皮質的下行抑制性投射神經纖維，這些上行與下行系統連同區域性的中間神經元共同構成了複雜的神經網路，是“閘門控制理論”的核心，在慢性疼痛的發生與發展中具有關鍵作用。
Lu Y，Dong H，Gao Y，et a1．A feed-forward spinal cord glycinergic neural circuit gates mechanical allodynia．J Clin?Invest，2013，123：4050～4062．
