原文刊發於《中國腫瘤臨床》, 2021, 48(15): 757-760.
摘要
真實世界研究（real-world study，RWS）應用廣泛，型別多樣，可以充分反映臨床實際景象。隨著人工智慧等資料分析手段的發展，利用多樣的現實世界資料，可以得出更多強有力的真實世界證據（real-world evidence，RWE）。近年來，中國大力支援RWS發展，國內外相關利好政策頻頻出臺。免疫治療不良反應小、作用持久，是繼化療、靶向治療之外的又一項高效治療手段，在腫瘤患者中得到廣泛應用，在真實世界中積累了大量使用經驗。透過RWS可以更加全面地認識免疫治療臨床應用情況，評價藥物真實療效和安全性，鎖定受益人群，促進開展精準治療，探尋更優實踐方式。本文對RWS中免疫治療的進展進行系統性介紹。
前言
免疫治療是透過調控人體免疫系統啟用抗腫瘤免疫應答，克服免疫逃逸途徑的治療手段，因其不良反應小，作用效果持久確切，引發了多瘤種治療變革，成為腫瘤治療的重要方式之一[1]。目前，全球上市的PD-1/PD-L1抑制藥物總數達到了9個，適應證覆蓋16個不同的癌種，多樣化的聯合治療方案正在被積極探索，以滿足更多適應證需求[2]。隨著免疫治療臨床患者不斷增多，真實世界資料（real-world data，RWD）不斷積累，免疫治療真實世界研究（real-world study，RWS）可以回答更多臨床所關心的實際問題，本文對免疫治療RWS現狀與未來發展的方向進行綜述。
01 RWS概念與發展
RWS是相對於隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的概念，主要指標對臨床問題，在真實世界環境下收集與研究物件相關的資料或衍生資料，透過分析獲得證據的研究過程。RWS彌補了RCT外推性較差的特點，其樣本對真實世界患者人群具有代表性，最大程度地還原了臨床實際景象。對於RCT常難以覆蓋的罕見人群/瘤種也能進行很好的探索和研究。
大資料時代的到來，使RWD的收集渠道越來越寬廣，而人工智慧等方法可以更好的分析處理大量資料，使資料意義得以明確，為患者、醫護、醫保、藥企等提供有價值的結論，使RWS在方法學上得到了支撐。在政策層面，繼美國食品和藥物管理局（FDA）透過《21世紀治癒法案》以來，《採用真實世界證據支援醫療器械的法規決策》《真實世界證據方案框架》《真實世界資料用於醫療器械臨床評價技術指導原則（徵求意見稿）》《真實世界證據支援藥物研發與審評的指導原則（試行）》《用於產生真實世界證據的真實世界資料指導原則（徵求意見稿）》等國內外新規不斷出臺，進一步推動了RWS在臨床的實際開展及應用。
02 研究現狀
RWS覆蓋臨床實踐的多個方面，包括描述疾病的頻率和分佈、確定要治療的人群、確定疾病對特殊人群的影響、確定未滿足的醫療需求、確定當前治療標準、提升證據等級、確認預後指標、持續性安全監控、評估罕見、延遲或慢性接觸不良反應等。具體體現在免疫治療方向，主要包括以下內容。
2.1 評價免疫治療療效
RCT具有詳實嚴謹的方案，對於入排標準、用藥方案、停藥退出等制定了細緻的規定和嚴謹的執行指導，其覆蓋人群、治療情況、合併用藥等往往與臨床實際存在一定差別，老年患者、腦轉移患者、體力較差患者等特殊人群更是臨床試驗的盲區。多項RWS針對免疫治療實際療效進行調查。
非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是免疫治療最早獲批的瘤種之一，近10年間，關於免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的文獻研究在肺癌RWS中呈大幅上升趨勢，免疫治療在真實世界的表現引起學界的極大興趣。多項研究表明，在真實世界中，免疫治療依舊能發揮巨大作用，其療效資料與RCT相似，種族、年齡、腦轉移均不影響其療效發揮，但對於肝功能不全患者及體力狀態差的患者（ECOG PS2）療效不佳[3-6]。
2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會報道的一項研究基於美國國家癌症資料庫的社會人口統計學資料的研究，共分析了9512例Ⅳ期黑色素瘤患者的免疫治療狀況，36.0%的患者接受了免疫治療，接受免疫治療的患者總生存期（overall survival，OS）大幅延長（18.4個月vs. 7.5個月），如此大規模真實世界證據（real-world evidence，RWE）使廣大學者對於現實世界應用免疫治療更加具有信心。
惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）發病率低，預後差，尚無標準的二線治療。Ⅰb期臨床試驗Keynote-028 顯示，帕博利珠單抗可使MPM患者大幅獲益，然而僅25例的樣本量令結果的可信度存在一定爭議[7]。在瑞士及澳大利亞開展的免疫治療MPM國際多中心RWS顯示，佇列中有效率資料與RCT相似，但免疫治療對於生存資料的改善不如預期，非上皮樣組織亞型的PD-L1的高表達與客觀緩解率（objective response rate，ORR）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）的改善相關，為MPM患者大佇列中免疫治療的耐受性和應答率提供了重要的見解[8]。
高齡患者常難以入組RCT，其療效情況缺乏大規模統計資料，目前RWS已證實，使用單劑ICI治療各種癌症型別的患者均獲得一定療效，且具有安全性。老年組甚至有更好的長期結果的趨勢[9]。
2.2 關注免疫治療安全性及相關藥物的相互作用
RWS中患者基礎情況複雜多樣、用藥時間往往較長，對於監控藥物的安全性有其獨特優勢。
基於現有研究，某些免疫相關不良反應（immune related adverse reactions，irAEs）的發生率可能高於某些關鍵試驗中報告的發生率，但值得注意的是，多個研究報道顯示不良反應的發生或與OS的改善有關[10-12]。內分泌毒性是免疫治療最重要的不良反應，根據一項利用FDA不良事件報告系統的研究顯示，與整個資料庫相比，在所有ICI方案中觀察到更高的內分泌不良事件報告頻率[13]。甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全、垂體炎和甲狀腺功能亢進是接受ICI藥物治療後最常見的4種內分泌事件，腎上腺功能不全是聯合治療方案中唯一被大量報道的內分泌併發症。ICI相關的垂體炎可引發腎上腺功能不全並危及生命，因此應特別關注有此症狀的個體，尤其是接受伊匹木單抗單藥或伊匹木單抗與納武利尤單抗聯合治療的個體。此外，在免疫治療期間應仔細監測肥胖患者的安全性，超重和肥胖患者發生任何等級irAE的風險均增加，分別比正常體質量患者高10.6倍和16.6倍[14]。與正常體質量的患者相比，肥胖患者發生G3 / G4 irAE發生率高11.9倍，嚴重irAE的風險顯著增加。
在黑色素瘤中，不良反應主要發生於治療早期，49%的irAE發生於前6個週期，前12個週期內發生約70%[12]。1/2的患者發生過至少1次irAE，經過完整治療後，在整個佇列的後續治療中，相同的irAE僅發生15次。在真實世界使用PD-1抑制劑的晚期肝細胞癌患者中，與Child-Pugh A患者相比，儘管Child-Pugh B患者的中位OS較短（16.7個月vs. 8.6個月），但其之間發生任何級別和嚴重不良事件的例數相似，在總有效率、進展時間和PFS方面的療效相似，療效和安全性結果具有可比性，表明即使是更嚴重的肝功能損害患者，免疫療法也可以安全地進行[15]。
2.3 尋找預後標誌物
利用分子標誌物等精準鎖定免疫治療優勢人群是當前臨床的發展趨勢。一項研究從275個癌症中心篩選出4 046例NSCLC患者納入研究，首次結合了大量RWD，證實了患者的治療效果與PD-L1水平並無關聯，而與腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）關係密切[16]。高TMB患者中位OS顯著提高，達16.8個月，是低水平TMB患者的1倍。高水平TMB患者臨床獲益率達80.7%，治療持續時間延長了1倍多。伊匹木單抗在晚期黑素瘤中的ORR僅為10%，在一項RWS發現，基線實驗室引數可預測其療效，低乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平被證明是延長PFS的唯一重要獨立預測因子。此外，低血清S100B是MSS的獨立預測因子[17]。
多項研究表明，KEAP1-NRF2系統在致癌過程中起到了“雙刃劍”的作用，既具有預防腫瘤的作用，又具有促進腫瘤的作用[18-20]。既往有報道在NSCLC患者中，STK11-KEAP1突變人群免疫治療療效相比其他人群較差，然而透過大規模RWS發現，STK11和KEAP1突變與所有治療類別的不良預後有關，不應用作免疫治療患者選擇標記[21]。一項在中國不同癌症型別KEAP1-NRF2系統突變患者的調查發現，NFE2L2 / KEAP1突變在肺鱗狀細胞癌的突變發生率最高，較高的TMB值和PD-L1表達與NFE2L2 / KEAP1突變相關，與其他療法相比，採用免疫療法的NFE2L2 / KEAP1突變患者的生存期得到了顯著改善（中位OS：22.52個月vs. 12.89個月，P=0.0034）[22]。
2.4 確立更佳的臨床實踐方式
雖然每年全球各學會指南層出不窮，但是並不能覆蓋所有臨床問題，臨床醫生們常根據自己的經驗提出治療策略。RWS透過總結收集這些臨床經驗建立RWE，推動確立更佳的臨床實踐方式。
由於免疫治療療效持久，對於免疫治療何時可以停用存在一定爭議。一項國際多中心研究彙集了歐洲和澳大利亞的14個醫療中心在沒有疾病進展或治療限制毒性的情況下停止抗PD-1抗體治療的病例，顯示停止治療後78%的患者保持無進展，獲得最佳腫瘤反應的部分緩解或疾病穩定患者在停止治療後有更高的進展風險[23]。其中19例患者中有6例（32%）在復發時重新接受免疫治療，並獲得了新的抗腫瘤反應。
對於BRAF突變型黑色素瘤患者，PD-1阻斷劑或絲裂原活化蛋白激酶抑制劑（mitogen actived protein kinase inhibitor，MAPKi）同為一線治療，然而缺乏“頭對頭”研究，無法確立首選方案[24]。真實世界給出了答案，PD-1組中位OS為29.1個月，MAPKi組中位OS為12.4個月（P<0.001），提示免疫治療讓患者獲益更大[25]。
順鉑是目前唯一被證明能用於提高轉移性尿路上皮癌患者生存率的一線治療，現實中部分醫生會選用卡鉑作為順鉑不耐受患者的代用品。近年來，帕博利珠單抗和阿替利珠單抗已被加速批准用於不適合含順鉑化療病情進展的尿路上皮癌患者[26-27]。一項RWS對兩種治療方式進行了對比，結果顯示與化療相比，免疫療法治療第1年的生存率較低，但對於超過1年的患者，免疫療法更好，為確定不適合順鉑的轉移性膀胱癌患者的最佳一線治療提供了啟示[28]。
PD-1/PD-L1免疫治療雖然療效顯著，但是部分患者會產生繼發耐藥，耐藥後如何治療常常是臨床醫生困惑的問題。有報道彙集了真實世界中4千多例大樣本研究，表明免疫治療進展後繼續使用組患者的中位OS顯著更長（11.5個月vs. 7.5個月），為免疫耐藥提供了新的治療思路[29]。
03
結語
免疫治療調動人體免疫系統產生抗瘤作用，因其起效後長期持久的獲益，相比化療而言輕微易耐受的不良反應而成為腫瘤治療的希望，但也由於其調動的人體免疫系統龐大精密而帶來全新的挑戰。更多的情況需要考慮，傳統RCT已無法應對這繁雜棘手的局面。RWS應用廣泛，型別多樣，不僅可以作為RCT的重要補充，大規模的RWS甚至可以媲美RCT。
免疫治療中存在許多實際臨床問題需要依靠RWS獲取答案，從而能夠全面認識免疫治療的臨床情況。RWS也會在實際需求的推動下，快速發展成熟。兩者相輔相成，相互促進，期待未來更多大型前瞻性RWS的開展，為臨床試驗設計及臨床治療提供更多有益思路及證據。
End
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引用本文：
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