儘管有效的全身療法的出現使肝細胞癌 (HCC) 的治療發生了革命性變化，但 HCC 患者的預後仍然令人沮喪。在這裡，該研究檢查了 PARG 的病理生理作用，並評估了靶向 dePARylation 在 HCC 治療中的效用。
2022年2月11日，復旦大學葉青海，任寧，郭磊，李輝及中國醫藥大學洪明奇共同通訊在Journal of Hepatology 線上發表題為“PARG inhibition limits HCC progression and potentiates the efficacy of immune checkpoint therapy”的研究論文，該研究發現高PARG表達與HCC預後不良密切相關。肝細胞特異性PARG缺失顯著損害肝腫瘤發生。PARG 透過 DDB1 依賴性調節 c-Myc 促進 HCC 生長和轉移。具體而言，PARG dePARylated DDB1 並因此促進 DDB1 自身泛素化，從而穩定 HCC 細胞中的 c-Myc 蛋白。在接受基於抗 PD-1 的免疫療法治療的 HCC 患者中，PARG 下調減弱了 c-Myc 誘導的 MMR 表達和 PARG 缺乏與良好的預後相關。此外，PARG 抑制劑可以在原位小鼠模型中與抗 PD-1 抗體協同作用。
總之，該研究發現PARG 可透過調節 PARG/DDB1/c-Myc 訊號傳導作為 HCC 中的癌基因，並可用作識別可能受益於抗 PD-1 治療的 HCC 患者的生物標誌物。該研究結果表明，PARG 和 PD-1 的聯合抑制對於 HCC 患者是一種有效的新型聯合策略。
PARG是參與PARylation的主要水解酶，透過降解核聚（ADP-核糖）（PAR）發揮作用，從而抵消PARP酶的功能。以前的工作表明，PARG 參與多種細胞功能，包括 DNA 損傷修復、DNA 複製、染色質調節、轉錄、線粒體功能和細胞凋亡。
近年來，越來越多的證據也表明，PARG催化的異常PARylation具有已知的致瘤作用，並且PARG的表達增加促進了癌細胞的轉化和侵襲。PARG 的藥理學靶向性已被證明在癌症中具有良好的治療潛力。然而，PARG 在 HCC 進展中的生理作用仍然未知，其潛在的調節機制仍有待闡明。
在本研究中，探索了 PARG 在促進 HCC 進展和轉移中的作用。在對 PARG 進行 LC-MS/MS 分析的基礎上，將 DDB1 確定為 PARG 的新靶標。隨後的研究結果表明，PARG 可以透過其下游癌蛋白 c-MYC 透過 DDB1 發揮作用，以驅動惡性轉化和進展。
此外，該研究發現 PARG 與錯配修復 (MMR) 蛋白表達相關，PARG 缺乏是 MMR 缺陷 (dMMR) HCC 的指標。值得注意的是，該研究首次發現靶向 PARG 的特異性抑制劑與 HCC 臨床前模型中的 PD-1 阻斷治療具有協同作用。
總之，該研究發現PARG 可透過調節 PARG/DDB1/c-Myc 訊號傳導作為 HCC 中的癌基因，並可用作識別可能受益於抗 PD-1 治療的 HCC 患者的生物標誌物。該研究結果表明，PARG 和 PD-1 的聯合抑制對於 HCC 患者是一種有效的新型聯合策略。
文獻來源：
Yu M, Chen Z, Zhou Q, et al. PARG inhibition limits HCC progression and potentiates the efficacy of immune checkpoint therapy. J Hepatol. 2022 Feb 11:S0168-8278(22)00072-1.
來源：iNature
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