近日，以色列科學家在國際期刊《Advanced Science》發表最新研究成果，世界上首次將人誘導多能幹細胞分化形成的脊髓組織植入脊髓損傷致癱瘓小鼠模型中，使其重新恢復活動能力[1-2]。
據該研究負責人，以色列特拉維夫大學再生生物技術中心的Tal Dvir教授說:“全世界有數百萬人因脊髓損傷而癱瘓，目前仍然沒有有效的治療方法。我們希望能解決這一問題，幫助他們恢復行走。”
儘管目前已經有許多研究團隊已經成功將幹細胞注入動物模型中，甚至目前已經有相關臨床試驗正在開展，而且取得了一定療效，但Dvir教授說：“我們開展的研究是第一個在體外培育出由人類細胞工程製成的脊髓組織而後進行移植的，與既往研究直接將幹細胞注入體內有很大不同。”
在體外製備得到脊髓組織後再進行移植既保留了直接細胞注射的優點，也解決了直接細胞注射後遊離細胞無法穩定附著，無法形成細胞-細胞和細胞-基質相互作用，以促進組織形成和分化，並與脊髓的健康部分整合等問題。
圖片來自文獻[1]
該研究首先進行細胞的分離，從患者身上提取一小塊脂肪組織，並將其中的細胞和細胞外成分分離。細胞被重新程式設計成為誘導多能幹細胞（IPSCs），細胞外成分（ECM）被加工成個性化的水凝膠，將IPSCs封裝於其中，促使其向脊髓細胞的高效分化，進而形成脊髓組織。對所獲得的脊髓植入物的組織形態和功能進行了表徵，並在小鼠急性和慢性脊髓損傷模型中評估了它們的治療潛力。
在急性脊髓損傷小鼠模型中，研究人員將脊髓植入物、2D分化細胞懸浮液、生理鹽水或無細胞水凝膠植入損傷部位。其治療效果如下：
1、治療1周後，脊髓植入物組中的細胞在病變部位被清晰地檢測到，而2D分化細胞懸浮液中的細胞幾乎觀察不到。
2、脊髓植入物組中的微膠質細胞和星形膠質細胞在損傷部位的堆積顯著減少（這兩種細胞會促進膠質瘢痕形成，從而抑制脊髓自發再生，導致整個神經元組織的退化）。
3. 第 12 周在脊髓植入物治療的動物中檢測到神經元和神經祖細胞的數量顯著增加。
4. 在運動能力恢復方面，脊髓植入物組的小鼠恢復情況較對照組顯著改善，表現出更好的協調性。所有小鼠在三個月內均恢復了爬行能力。
圖片來自文獻[1]
在慢性脊髓損傷小鼠模型中，脊髓植入物組對於癱瘓小鼠脊髓的結構、生化、細胞等引數均有不同程度改善；在活動能力改善方面，在這些動物中觀察到運動和感覺恢復，80％的小鼠恢復了爬行能力。
在臨床上，更常遇到的情況是患者脊髓損傷導致癱瘓後一段時間才接受治療。因此，評估該脊髓植入物對於慢性脊髓損傷的潛力同樣重要。
正如Dvir教授所說的一樣：”實際上，大多數需要治療的人在接受治療的時候已經癱瘓了一段時間。在我們的實驗中，我們同時使用了新癱瘓和長期癱瘓的小鼠。我們在這兩個方面都取得了成功，該研究結果將會對癱瘓不同時間患者的治療產生重大影響。”
圖片來自文獻[1]
幹細胞：脊髓損傷治療的下一個里程碑
目前，幹細胞在脊髓損傷治療中的應用受到廣泛關注，研究發現[3]，幹細胞不僅可以分化為神經細胞以修復脊髓損傷，還可分泌多種生物因子，參與抗炎，免疫調節，神經營養和血管生成作用，可促進神經保護，減輕繼發性損傷，促進軸突和髓鞘再生等。
截止目前，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗註冊庫http://clinicaltrials.gov網站我們發現目前臨床上有63項與脊髓損傷相關的幹細胞治療登記在案。
除了文章開頭講述的世界首次利用體外誘導多能幹細胞分化形成的脊髓移植物治療癱瘓小鼠，近期幹細胞在脊髓損傷治療方面也出現了其他方向上的首例，如日本開展的全球首例誘導多能幹細胞治療脊髓損傷臨床試驗啟動，成功將誘導多能幹細胞來源的細胞植入患者的脊髓。
透過幹細胞技術，從脊髓損傷患者身上取一小塊活檢組織，就可以產生針對患者的IPSCs以及水凝膠，從而獲得個體化的脊髓植入物，植入物能夠替代切除的瘢痕組織，並重新連線受傷的脊髓，恢復其正常生理功能及活動能力。這可能代表了一種新的個性化細胞治療方案，雖然目前仍處於動物試驗階段，但隨著研究團隊的進一步努力，相信在不久的將來能為絕望的脊髓損傷後癱瘓患者帶來希望！
參考文獻：
[1] Wertheim L, Edri R, Goldshmit Y, et al. Regenerating the Injured Spinal Cord at the Chronic Phase by Engineered iPSCs-Derived 3D Neuronal Networks [published online ahead of print, 2022 Feb 7]. Adv Sci (Weinh). 2022;e2105694.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35128819/
[2] https://www.timesofisrael.com/israeli-lab-made-spinal-cords-get-paralyzed-mice-walking-human-trial-in-3-years/
[3] Assinck P, Duncan GJ, Hilton BJ, Plemel JR, Tetzlaff W. Cell transplantation therapy for spinal cord injury. Nat Neurosci. 2017;20(5):637-647.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28440805/
