1 月 28 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：冬眠，腸腦軸，多酚，免疫治療，大腸癌，垂體瘤，免疫逃逸，晝夜節律，胰島素，禁食。 ​​

Science：動物冬眠時不吃不喝如何保住肌肉量？腸道菌群在幫忙

Science——[47.728]

① 透過同位素標記、抗生素處理等方法，研究地松鼠腸道菌群介導的尿素氮迴圈再利用對宿主冬眠期間蛋白質穩態的貢獻；② 相較於夏季，冬季（特別是晚冬）地松鼠腸道的尿素通道蛋白表達升高，促進將血液尿素（源自宿主蛋白質分解代謝）轉運至腸腔；③ 且菌群的尿素酶基因及其攜帶菌（如Alistipes）丰度升高，促進將腸腔的尿素轉化為氨和氨基酸等代謝物；④ 這些菌群代謝物被宿主吸收，再轉化為宿主的含氮代謝物和蛋白質，實現氮的回收利用，維持宿主蛋白質穩態。

【主編評語】

冬眠時，動物透過降低新陳代謝來減少能量需求和實現長期禁食，從而度過食物匱乏的冬季。然而，禁食期間動物無法從食物中獲取氮，這是動物在冬眠時維持自身蛋白質穩態（如維持肌肉量和功能）所面臨的一個重要挑戰。Science發表的這項最新研究，以冬眠動物某種地松鼠（Ictidomys tridecemlineatus）為研究物件，分析了其腸道菌群介導的尿素氮迴圈再利用的情況。結果表明，腸道共生菌能回收利用宿主代謝產生的尿素，將尿素中的氮轉化為可被宿主吸收的含氮代謝物（如氨和氨基酸），使得氮能夠被宿主回收利用，從而幫助維持蛋白質穩態。這些發現揭示了腸道菌群在動物冬眠期間的功能作用，其背後的生物學機制或有助於研究改善肌肉萎縮的干預方法。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Nitrogen recycling via gut symbionts increases in ground squirrels over the hibernation season

2022-01-27, doi: 10.1126/science.abh2950

Nature：喝水解渴，腸道如何給大腦發訊號？

Nature——[49.962]

① 向小鼠腸道注水引起的腸道低滲透壓，可啟用腸-腦途徑中的迷走神經（而非背根神經節）的特定神經亞群；② 肝門區（HPA）是傳遞滲透壓訊號的主要區域，阻斷支配該區域的迷走神經分支可消除迷走神經對腸道低滲的反應；③ 透過小鼠行為實驗和對大腦口渴神經元活動的記錄表明，源自HPA的滲透壓訊號對於飲水後的口渴消除是必須的；④ 該訊號由血管活性腸肽（VIP，一種激素）介導，小鼠飲水後。VIP被分泌到門靜脈，進而啟用HPA的迷走神經。

【主編評語】

口渴時喝杯水往往足以解渴。然而，機體補水的過程實際上需要較長時間，之所以口渴的感覺能在喝水後幾分鐘內就被止住，是因為大腦收到來自腸道的滲透壓感知訊號，從而快速抑制大腦中的口渴神經元。這一過程中，腸道訊號是如何傳遞給大腦的尚不清楚。Nature發表的這項最新研究，揭示了介導這一過程的主要感覺途徑，表明飲水後腸道的滲透壓變化訊號被轉化成特定的激素訊號，經支配肝門區的迷走神經傳遞至大腦，從而調控小鼠的渴感和飲水行為。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Sensory representation and detection mechanisms of gut osmolality change

2022-01-26, doi: 10.1038/s41586-021-04359-5

慄木鞣花素益生元促進抗腫瘤和免疫治療

Cancer Discovery——[39.397]

① 小鼠口服富含多酚的漿果camu-camu（CC）可改變腸道菌群組成，增強抗腫瘤活性和抗PD-1應答；② 慄木鞣花素是CC中的活性化合物；③ 口服CC或慄木鞣花素可使免疫治療（ICI）應答相關細菌（瘤胃菌科和另枝菌屬）富集，改善腫瘤微環境中CD8+/Foxp3+CD4+比例；④ 慄木鞣花素誘導代謝變化，使牛磺酸結合膽汁酸增加；⑤ 給移植ICI難治患者糞菌的小鼠口服慄木鞣花素，可促進其響應抗PD-1治療；⑥ 慄木鞣花素與布氏瘤胃球菌結合並促進抗腫瘤反應。

【主編評語】

Cancer Discovery近期發表的文章，發現富含多酚的漿果camu-camu中分離出的慄木鞣花素，可透過影響腸道菌群（改變菌群組成、直接結合特定共生細菌），重塑腫瘤微環境，發揮抗腫瘤效果。且在臨床前免疫治療耐藥模型中，口服慄木鞣花素可增強抗PD-1的治療功效。（@使用者975424952）

【原文資訊】

A natural polyphenol exerts antitumor activity and circumvents anti-PD-1 resistance through effects on the gut microbiota

2022-01-14, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0808

Science子刊：禁食可提高肝細胞癌對索拉非尼的響應

Science Advances——[14.136]

① 在肝癌（HCC）細胞、異種移植物和患者來源的類器官中，禁食可提高索拉非尼的療效，並在索拉非尼耐藥的HCC中提高其對索拉非尼的敏感性；② 機制上，索拉非尼是線粒體呼吸的非典型抑制劑，導致耐藥細胞依賴糖酵解生存，而禁食透過降低血糖和阻礙AKT/mTOR訊號抑制這種Warburg偏移，導致癌細胞死亡；③ 透過調節葡萄糖轉運蛋白和促凋亡蛋白的表達，p53對於禁食誘導的索拉非尼致敏效應是必要且充分的，這在原位肝癌小鼠模型中也得到驗證。

【主編評語】

Science Advances近期發表的文章，發現禁食透過p53依賴的代謝協同作用，與索拉非尼在肝細胞癌（HCC）中具有協同的抗腫瘤效果，且改善耐藥性問題。即p53訊號完整的HCC中，禁食和索拉非尼聯用是非常合理的，研究或可為改善晚期肝癌治療的耐藥性提供參考。（@使用者975424952）

【原文資訊】

Fasting improves therapeutic response in hepatocellular carcinoma through p53-dependent metabolic synergism

2022-01-21, doi: 10.1126/sciadv.abh2635

朱瑞新+朱立新等Nature子刊：基於多界微生物的大腸癌跨佇列診斷模型

Nature Microbiology——[17.745]

① 分析8個國家/地區CRC佇列中1368個樣本的宏基因組資料；② 鑑定出20個古菌、27個細菌、20個真菌和21個病毒物種可分別用於CRC的單界診斷模型；③ 但基於16個多界標誌物（11個細菌、4個真菌和1個古菌）的診斷模型準確性最佳（AUROC=0.83），並在3個獨立佇列中驗證；④ 生態網路共丰度分析揭示了CRC中的細菌和真菌物種間的關聯；⑤ 宏基因組功能分析表明，CRC中D-氨基酸代謝和丁酸酯代謝增加，基於功能基因的診斷模型準確性高（AUROC=0.86）。

【主編評語】

Nature Microbiology最新發表了上海交通大學醫學院王慧、同濟大學朱瑞新、中科院上海營養與健康研究所張國慶、復旦大學陳興棟、中山大學附屬第六醫院朱立新作為共同通訊作者的研究論文，透過對結直腸癌（CRC）大樣本宏基因組資料集進行綜合分析，揭示了與CRC相關的4界腸道微生物（細菌、真菌、古菌、病毒）各自的變化和彼此的互作，並建立了基於多界微生物和宏基因組功能標誌物的CRC診斷模型。這些發現對於基於腸道微生物組的CRC篩查診斷，以及進一步研究相關機制、尋找治療靶點，具有重要參考價值。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Multi-kingdom microbiota analyses identify bacterial–fungal interactions and biomarkers of colorectal cancer across cohorts

2022-01-27, doi: 10.1038/s41564-021-01030-7

張逸超+秦環龍+何敏：首次描繪GHPA患者腸道菌群的種水平特徵

Microbiology spectrum——[7.171]

① 納入28名GHPA患者和67名健康對照，比較術前和術後6個月的空腹血糖、生長激素、IGF-1等指標，並對術前糞便標本測序；② GHPA菌群多樣性顯著降低，顫桿菌和腸桿菌相對丰度顯著增加，沙門別樣桿菌、內臟臭氣桿菌顯著富集，而對照組中布勞特氏菌和Romboutsia屬佔多數，腸道菌群或可成為GHPA的生物標誌物；③ GHPA氨基酸代謝途徑顯著富集，對照組碳水化合物代謝途徑富集；④ 腸桿菌屬與基線IGF-1顯著正相關，可能與GHPA中GH/IGF-1軸密切相關。

【主編評語】

先前的研究表明，在生長激素分泌型垂體腺瘤（GHPA）患者中，屬水平的腸道菌群發生了顯著改變。然而，目前還沒有研究描述GHPA中腸道菌群在種水平上的狀態。復旦附屬華山醫院張逸超、何敏與同濟大學第十人民醫院秦環龍作為共同通訊作者在Microbiology spectrum發表文章，首次在種水平對GHPA患者和健康對照的腸道菌群進行分析，揭示了其腸道菌群的失調，或為理解GHPA的病理生理過程提供參考。（@使用者975424952）

【原文資訊】

Characteristics of Gut Microbiota in Patients with GH-Secreting Pituitary Adenoma

2022-01-12, doi: 10.1128/spectrum.00425-21

國內團隊：癌細胞“策反”TAM，促進大腸癌的免疫逃逸

Advanced Science——[16.806]

① 腫瘤微環境中PD-L1+CD206+腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）具有免疫抑制功能，與結直腸癌（CRC）不良預後相關；② 機制上，CRC細胞分泌小細胞外囊泡（sEVs），被巨噬細胞攝取，其中的miR-21-5p和miR-200a可啟用巨噬細胞PTEN/AKT和SCOS1/STAT1通路；③ 誘導巨噬細胞M2型極化和上調PD-L1表達，同時抑制CD8+ T細胞殺傷活性，從而促進腫瘤生長；④ 抑制sEV-miRNAs訊號軸和靶向TAMs的PD-L1是CRC的潛在治療靶點。

【主編評語】

江南大學附屬醫院的黃朝暉和復旦大學的黃勝林合作在Advanced Science發表文章，發現結直腸癌腫瘤細胞透過分泌小細胞外囊泡（sEVs）傳遞miRNA，誘導巨噬細胞向M2極化，並上調PD-L1表達，抑制CD8+ T細胞的功能，促進腫瘤生長。揭示出腫瘤細胞和巨噬細胞的互作機制。（@使用者975424952）

【原文資訊】

Colorectal Cancer-Derived Small Extracellular Vesicles Promote Tumor Immune Evasion by Upregulating PD-L1 Expression in Tumor-Associated Macrophages

2022-01-17, doi: 10.1002/advs.202102620

晝夜節律基因Timeless的缺失誘導大腸癌EMT

Cell Death and Differentiation——[15.828]

① 晝夜節律基因Timeless（TIM）的缺失是一個不利的預後因素，與結直腸癌（CRC）病人的晚期腫瘤分期、轉移擴散和微衛星穩定性狀態顯著相關；② TIM基因敲除誘導上皮-間質轉化（EMT）程式的啟用；③ TIM表達缺失導致ZEB的表達，進而驅動EMT程式並增強CRC細胞的侵襲行為；④ TIM-ZEB1軸失調引發DNA損傷的累積，並延遲DNA損傷的恢復；⑤ 侵襲性和遺傳不穩定的“CMS4結直腸癌分子亞型”的特徵是TIM表達較低，TIM低/高ZEB1表達的患者預後較差。

【主編評語】

晝夜節律基因Timeless（TIM）在晝夜節律和細胞週期/DNA複製調節系統之間提供了一個分子橋樑，最近的研究表明其參與人類癌症的發生和進展。Cell Death and Differentiation近期發表的文章，透過對2項獨立的結直腸癌（CRC）病人佇列（共1159個樣本）進行分析，發現晝夜節律基因Timeless（TIM）的缺失與CRC病人的不良預後相關，其表達與患者的EMT標記的基因特徵呈負相關。機制上，TIM的缺失誘導ZEB的表達，進而驅動EMT程式，增強癌細胞的侵襲性。研究證明TIM-ZEB1軸是CRC發生中驅動惡性表型獲得的關鍵病理過程，TIM-ZEB1表達譜可以為CRC患者提供一個可靠的預後生物標誌物，支援具有更好治療選擇和患者預後的靶向治療策略。（@使用者975424952）

【原文資訊】

Loss of circadian gene Timeless induces EMT and tumor progression in colorectal cancer via Zeb1-dependent mechanism

2022-01-15, doi: 10.1038/s41418-022-00935-y

高胰島素水平可能增加大腸癌風險

Journal of the National Cancer Institute——[12.589]

① 本項孟德爾隨機化（MR）研究納入48,214例結直腸癌病例和64,159例對照評估了相關基因變異與結直腸癌風險的關聯；② 較高的空腹胰島素水平會增加結直腸癌的風險，但未發現2小時葡萄糖或空腹葡萄糖水平對結直腸癌風險影響的證據；③ 2型糖尿病的遺傳易感性和較高的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平增加了結直腸癌的風險，但此結果可能受到基因的水平多效性的影響；④ 較高的HbA1c水平增加了男性的直腸癌風險，但對女性沒有影響。

【主編評語】

一些觀察性研究發現高胰島素血癥、高血糖和2型糖尿病與較高的結直腸癌風險有關，然而，這些關聯的因果關係尚不確定。近期發表於Journal of the National Cancer Institute的一項研究利用孟德爾隨機化（MR）來估計空腹胰島素、2小時葡萄糖、空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）和2型糖尿病與結直腸癌的因果效應，研究結果支援較高的空腹胰島素而非血糖特徵或2型糖尿病對結直腸癌風險增加的因果影響。這提示，透過藥物或生活方式干預降低迴圈胰島素水平可能有助於預防結直腸腫瘤的發生。（@臨床營養陳彬林）

【原文資訊】

Associations Between Glycemic Traits and Colorectal Cancer: A Mendelian Randomization Analysis

2022-01-20, doi: 10.1093/jnci/djac011

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