隨著最近小番健康對HBV衣殼組裝調節劑（CAMs）持續科普，相信讀者已經對這類新機制乙肝候選藥物有一個初步認識。我們繼續談談CAMs中比較有代表性，而且已經進入到臨床試驗階段的化合物。
乙肝在研新藥GLS4，已進入3a期研究，簡介CAM相關研究藥物
一、VBR+NUC組合不會進入3期
Vebicorvir（VBR，以往名ABI-H0731）是Assembly Biosciences公司科學家開發的早期CAM。VBR是一種基於二苯並噻嗪的CAM-E（前面已經科普過分類，這裡就不會詳細解釋），在獲得相對積極的1期臨床試驗資料後，指研究結果表明，VBR治療28天后導致HBVDNA減少高達2.8 log10，耐藥發生率相對較低，但負責該專案的臨床研究人員觀察到一個具有預先存在的Cp T09M突變患者表現出突變體的富集核抗HBV反應下降，隨後進入2期臨床試驗中。
在2期研究中，VBR+核苷（酸）類似物（NUC）組合療法相比單獨使用VBR，表現出更快、更強效地調降HBVDNA和RNA！在後續研究人員隨訪工作中，多數接受VBR+NUC組合療法長達148周的受試者，總HBVDNA<20 IU/mL並且無法檢測到極低的HBeAg。
與此同時，研究人員也未觀察到賦予突變的CAM抗性富集，這可能是因為有效的NUC介導的基因組複製抑制。當停用VBR後，未觀察到任何1名受試者的乙肝表面抗原清除，且均出現病毒學反彈。
我們從VBR以往臨床試驗資料不難看到，CAM在抑制HBV複製方面依舊錶現出聯合NUC的開發前景。目前，VBR已經放棄3期註冊性臨床研究，即VBR+NUC組合療法也不會進入3期，不過對於這種關注到有效性不及預期，仍有聯合用藥前景的CAM，全球藥企還在不斷開發更新型、更高效的CAM。
來自：藥物臨床試驗登記與資訊公示平臺，不懂可自行查詢
二、GLS4（甲磺酸莫非賽定）3a期研究
ABI-H2158是Assembly Bio公司另一款二代核心抑制劑，已於2021年9月宣佈停止臨床開發，因關注到轉氨酶迅速升高和藥物誘導的肝毒性。我國東陽光藥自主研發的GLS4（甲磺酸莫非賽定），也是全球CAM代表性比較高的候選藥物，且已經進入3a期臨床試驗。
這是一款在研膠囊劑，GLS4是BAY41-4109的直接HAP繼承者，在2期臨床試驗中，研究人員評價了GLS4/CYP抑制劑利托那韋 (RTV) 與恩替卡韋的組合療法，中期研究結果表明，這種組合療法由於單用恩替卡韋，短暫的ALT升高與更強的抗原水平下降相關。
有關甲磺酸莫非賽定的3a期臨床試驗方案，簡單介紹一下。這項新機制候選藥物的主要研究者是吉林大學第一醫院，由牛俊奇教授負責。主要評估甲磺酸莫非賽定膠囊/利托那韋片聯合核苷類藥物在慢性乙肝受試者中的有效性。次要評估甲磺酸莫非賽定膠囊/利托那韋片聯合核苷類藥物在慢性乙肝受試者中的安全性。
研究課題：甲磺酸莫非賽定膠囊/利托那韋片聯合核苷類藥物與核苷類藥物單藥相比IIIa期臨床試驗，預計國內納入210名受試者（想要詳細瞭解甲磺酸莫非賽定第3a期臨床研究試點醫院名單，可至《藥物臨床試驗登記與資訊公示平臺》查詢）。
三、兩種3期階段藥物均不是徹底治癒乙肝藥物
小番健康結語：目前全球已經進入第3期的乙肝在研新藥有兩種，一種是以往古巴治療性乙肝疫苗NASVAC，另一種就是我國東陽光藥的甲磺酸莫非賽定膠囊。從以往已經公佈的3期試驗資料看，NASVAC距離功能性治癒HBV仍有距離，而甲磺酸莫非賽定從作用機理上，它是一種衣殼組裝調節劑未來開發更側重於聯合現有藥物，而不是單藥實現功能性治癒HBV。
因此，雖然已經有兩種乙肝新藥在第3期研究，但它們都還不是功能性治癒藥物，也無法替代現有乙肝一線抗病毒藥物，如富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和恩替卡韋（ETV）。其實讀者只需要詳細瞭解這些候選藥物的作用原理，就可以大致清楚它們未來應用方向和可能實現的目標。
新藥研發長路漫漫，科學研究任重道遠！祝生活愉快！謝謝
