鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑成為治療糖尿病或非糖尿病合併心力衰竭的新興藥物，心臟是否存在鈉-葡萄糖協同轉運蛋白1/2（SGLT1/2）靶分子，對於認識SGLT2抑制劑治療心力衰竭的藥理作用和臨床獲益至關重要。本文重點認證心臟SGLT1/2新靶點。
1.SGLT2抑制劑治療心力衰竭臨床試驗全面獲益
2019年公佈DAPA-HF研究，達格列淨治療射血分數下降的心力衰竭（HFrEF）患者，與安慰劑相比，主要終點事件風險降低26%（P<0.001）、首次心力衰竭惡化風險降低30%、心血管死亡風險降低18%，為降糖藥治療心力衰竭獲得了循證醫學證據。2020年EMPEROR-Reduced研究再次驗證恩格列淨治療HFrEF患者，與安慰劑相比，主要終點事件風險降低25%（P<0.001）、心力衰竭再住院風險降低30%（P<0.0001）。2021年SOLOIST-WHF研究應用SGLT1/2抑制劑索格列淨治療近期惡化心力衰竭患者，與安慰劑相比，顯著降低主要終點事件風險33%（p<0.001），心血管死亡風險減少16%，全因死亡風險減少18%。2021年EMPEROR-Preserved研究再添新證據，恩格列淨治療射血分數保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF>40%）患者與安慰劑相比，降低主要終點事件HR 21%（p<0.001），心力衰竭再住院HR 27%（p<0.001）；對LVEF<50%、≥50%～<60%和≥60%各亞組均有利，LVEF<50%亞組人群獲益更多。2021ACC會議釋出SOLOIST-WHF和SCORED兩項研究的彙總分析，整個佇列11784例患者索格列淨與安慰劑相比，降低複合終點風險28%（p=0.000002），主要終點包括心血管死亡、心力衰竭住院和腎衰住院；心力衰竭佇列4500例患者索格列淨治療使基線不同射血分數心力衰竭患者的主要終點事件發生率均顯著降低，LVEF≤40%亞組HR -22%（p=0.02），LVEF 40%-50%亞組HR-43%（p=0.002），LVEF≥50%亞組HR-33%（p=0.006），男性和女性人群結果相似。因此，SGLT2抑制劑成為治療全射血分數譜心力衰竭的新型藥物。
2.心臟是否存在SGLT1/2靶點？
SGLT2抑制劑治療心力衰竭臨床試驗的捷報頻頻，一個新型降糖藥如何與心臟發揮作用，仍然不知曉。
2.1 SGLT2被定位在近曲小管上皮細胞。SGLT2分佈在腎臟近曲小管1段、2段承擔90%葡萄糖重吸收，SGLT1分佈在近曲小管3段。SGLT2抑制劑透過抑制尿鈉-糖重吸收，增加鈉傳遞到緻密斑，啟用腎小管反饋、入球血管收縮和降低腎小球壓力，調節腎臟血流動力學。SGLT2抑制劑治療2型糖尿病（T2D） 患者，每日額外排尿300-400ml；降低SBP 4-6 mmHg；這些作用有利於改善心力衰竭患者的血流動力學。然而，我們僅僅認識SGLT2抑制劑改善血流動力學是不足夠的。
2.2 SGLT1被定位在心肌細胞。2003年Zhou等人採用實時定量PCR檢測23例人體組織SGLT1/2基因表達，SGLT1在小腸和腎臟表達，驚奇發現SGLT1在心肌細胞表達； SGLT2不在心肌細胞表達，而在骨骼肌和腎臟表達。2009年Banerjee 等人再次證實SGLT1蛋白被定位在心肌細胞膜，SGLT1- mRNA在T2D、缺血心肌和晚期心力衰竭患者心臟增加表達。Franco等人研究未見SGLT2在人的正常或病理心肌組織中表達，SGLT1在人正常心肌組織表達和在缺血和肥厚心肌組織表達顯著上調，與細胞內第二信使腺苷酸啟用蛋白激酶（AMPK）、細胞外訊號調節激酶1和2（ERK-1/2）、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）的啟用域磷酸化增加有關。 關於SGLT1介導心肌細胞損害的研究，Lambert 等人報道2型糖尿病伴肥胖的病人（T2D）和大鼠（HIP）心室肌中SGLT1蛋白表達增加，與非糖尿病患者相比（by 73±13%）和正常鼠（WT）相比（by 61±8%）；HIP大鼠心肌細胞[Na+]i升高，靜息時（14.7±0.9 vs 11.4±0.7 mmol/L in WT）和電刺激時（17.3±0.8 vs 15.0±0.7 mmol/L），在HIP和WT心肌細胞的Na+/K+泵功能相似，提示更高的[Na+]i是由於增加Na+進入糖尿病心臟，在T2D患者和鼠模型，增加心肌細胞鈉-葡萄糖協同轉運蛋白表達，增加了Na+內流，引起Na+超載。Sayour等人報道心力衰竭患者（DCM、IHD和IHD+T2D）左心室SGLT1 mRNA和蛋白表達顯著上調（all P < 0.05），SGLT1 mRNA和蛋白表達與LVEDD正相關、與EF負相關（all P < 0.01），SGLT1蛋白表達與AMPKα磷酸化正相關、與ERK1/2磷酸化負相關（all P < 0.01），研究發現SGLT1蛋白表達在心肌細胞而非纖維組織，該研究提示心力衰竭病人心肌SGLT1上調與心室重構相關。
2.3 SGLT2被定位在心外膜脂肪組織（EAT）。2018年Díaz-Rodríguez等人報道從52例心血管病患者外科心臟手術中獲取心外膜脂肪標本，透過實時定量PCR（n = 20）、蛋白印跡和免疫組化檢測SGLT2表達，結果發現SGLT2-mRNA和蛋白在EAT中高表達，而SGLT1表達很低，達格列淨增加EAT的葡萄糖攝取（P < 0.001）和葡萄糖轉運蛋白4水平（P < 0.01），減少趨化因子分泌和有利於創傷內皮細胞修復（P < 0.05），達格列淨長時間處理明顯改善基質血管細胞分化、脂肪染色和外淋巴素表達減少。冠心病患者 (n=42)心外膜脂肪組織（EAT）與皮下脂肪(SAT)活檢發現，與SAT 相比，EAT高表達和分泌促炎脂肪細胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β和其他因子）和慢性炎症細胞浸潤。Katlyn等研究肥胖HFpEF患者心外膜脂肪組織（EAT）增加（HFpEFEAT+，n=77）與不增加 （HFpEFEAT?，n= 92）相比，左心室偏心指數和心包限制程度更高，但靜息狀態雙心室結構和功能相似；血流動力學異常表現在靜息和運動時有更高的右房壓、肺動脈壓和肺毛細血管楔壓，峰值耗氧量（VO2）兩組減少，HFpEFEAT+患者VO2減少20%（p < 0.01），推測血液動力學障礙與EAT增加有關。
SGLT2不在心肌細胞表達，應用恩格列淨處理大鼠心室肌細胞的實驗證實SGLT2抑制劑透過細胞內鈣繼發性減少和線粒體鈣增加、心肌Na+/H+交換，透過間接途徑降低心肌細胞內鈉濃度，保護心肌。因此，選擇性SGLT2抑制劑治療心力衰竭的作用機制並非是藥物對心肌細胞的直接作用，透過Na+/H+交換降低細胞鈉濃度；很可能是透過EAT- SGLT2途徑，調節脂肪組織的代謝與炎症，發揮其藥理學作用。
EMPA-TROPISM二次分析，相比安慰劑，恩格列淨顯著減少EAT體積，皮下脂肪組織面積也顯著減少；恩格列淨減少細胞外體積，特別是減少基質體積（–7.24 mL vs 0.70 mL; P < 0.001)和心肌細胞體積（–11.08 mL vs 0.80 mL; P < 0.05)；蛋白質組學發現恩格列淨與顯著減少炎症標誌物相關；該研究提示恩格列淨明顯改善非糖尿病HFrEF患者的心肌間質纖維化、主動脈硬化和炎症標誌物。53例T2D患者給予SGLT2抑制劑治療24周，EAT容積和厚度均顯著降低（ p<0.001），隨著EAT厚度減少（<0.001），患者心室舒張功能逐漸改善（E/A基線0.87 ± 0.19 vs 6個月0.90 ± 0.18 和1年1.07 ± 0.26，<0.001）。回顧性觀察T2D合併急性冠脈綜合徵患者（n=44），與對照組比較，恩格列淨治療（n=22）3～6個月明顯改善左室質量指數（p=0.006）、左房容積指數（p = 0.045）和平均E/e′比值（p = 0.002）。因此，SGLT2抑制劑減少EAT和炎症脂肪因子，透過EAT-SGLT2途徑，改善心室舒張功能。
綜上所述，我們將SGLT2抑制劑治療心力衰竭的潛在作用機制歸納為兩個方面（見圖）。（1）SGLT2抑制劑調節血流動力學：SGLT2抑制劑作用於近曲小管的SGLT2，透過抑制鈉-葡萄糖轉運增加尿鈉、滲透性利尿和降低血壓，減輕心臟前後負荷，改善心臟血流動力學效應；透過腎臟的球管反射、入球小動脈收縮，降低腎小球囊內壓，改善腎臟血流動力學效應。（2） SGLT2抑制劑調節心臟代謝重構：① 正常人的心肌細胞存在SGLT1和心外膜脂肪組織存在SGLT2，且在心力衰竭時高表達；2型糖尿病、肥胖、高血壓、心室舒張功能不全等疾病患者發生EAT堆積，EAT高表達SGLT2，SGLT2抑制劑透過EAT-SGLT2途徑，調節脂肪組織的代謝與炎症，阻止心肌纖維化，從而改善心臟代謝重構。② SGLT2抑制劑也可以透過間接途徑降低細胞內鈉濃度，保護心肌。③ 心力衰竭患者心肌細胞SGLT1表達上調，而AMPK、ERK-1/2、mTOR的磷酸化增加SGLT1蛋白表達，引起心肌細胞Na+超載，SGLT1介導心肌損害；SGLT1高表達與LVEDD正相關、與LVEF負相關，提示心力衰竭病人心肌細胞SGLT1上調參與心室重構。圖. SGLT2抑制劑治療心力衰竭的潛在作用機制3.SGLT1/2抑制劑治療心力衰竭主要終點事件的比較
Sayour等綜述SGLT1/2抑制劑治療心力衰竭臨床試驗終點事件分析，結果提示高選擇性SGLT2抑制劑終點事件風險減少21-26%，索格列淨SGLT1/2雙重抑制劑終點事件風險減少33%（見表）。索格列淨更大獲益，部分來源於抑制SGLT1，抑制SGLT1可以減少心肌細胞鈉超載損傷、心肌氧化應激損傷、心肌纖維化和心律失常。表. SGLT1/2抑制劑治療心力衰竭的臨床試驗終點事件分析
SGLT2抑制劑治療心力衰竭臨床證據讓我們重新認識心力衰竭心臟代謝重構的病理生理機制，心臟SGLT1/2靶分子是藥物改善心臟代謝重構的分子基礎，心臟代謝重構不僅在收縮性心力衰竭而且也在舒張性心力衰竭中均發揮病理生理作用，索格列淨和恩格列淨降低全射血分數譜心血管終點事件。SGLT1/2雙重抑制劑可能是治療心力衰竭的更佳選擇，這一類藥物治療心力衰竭的藥理作用機制還需要進一步研究。
