劉丹 董智 龔繼芳 沈琳
北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所
Ⅰ期臨床病區&消化腫瘤內科
惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室
縱觀2019年，根據clinical Trials. gov網站統計，共有3023項Ⅰ期臨床研究註冊登記。隨著新藥臨床前研究的發展，大量臨床前試驗中有明顯抗腫瘤活性的新藥紛紛開展Ⅰ期臨床試驗，並且部分新藥在大批早期臨床研究中嶄露頭角。按新藥型別分類，分為靶向藥物、免疫治療藥物、化療藥物、生物製劑、細胞製劑等。本文將2019年研究較多、療效具有一定前景的新藥做一個簡單盤點。
一、靶向藥物篇
靶向治療一直是抗腫瘤精準治療的重要組成部分。縱觀2019年，除了針對常見的靶點：EGFR、Her2、MET、CDK4/6、RET、NTRK、KRAS、PARP等的新藥早期臨床研究仍頻繁開展（均>5項）；隨著臨床前研究的不斷深入，更多新的靶點：PRMT5、Netrin-1、Arginase、IDH1、MDM2、BCMA、Aurora A等也陸續開展早期臨床研究。尤其是PRMT4、Netrin-1等靶向抑制劑在ESMO 2019進行了口頭報告，對藥物的安全性和初步療效進行了報告。但是在消化道腫瘤中，新型的KRAS G12V抑制劑、PRMT5抑制劑體現出初步療效，值得期待。
蛋白質精氨酸甲基轉移酶（PRMT）能夠使多種蛋白（包括組蛋白和非組蛋白）甲基化，並對多種生物學過程進行影響，比如參與基因轉錄，細胞訊號轉導，蛋白質穩定性，細胞增殖、分化、凋亡和腫瘤的形成等。而PRMT5是PRMT家族中最重要的成員之一，臨床前研究發現，PRMT5小分子抑制劑（DC-Y134）可以抑制白血病細胞的生長，使細胞週期停滯、細胞凋亡和細胞對稱二甲基化水平降低[1]。在實體瘤中PRMT5抑制劑的抗腫瘤作用在ESMO 2019進行了口頭報告（438O），該研究納入了較多腺樣囊性癌（ACC）、結直腸癌CRC的患者，並表現出初步的療效（ACC-ORR：21.4%，CRC：部分患者可SD）。但是由於貧血、乏力、惡性這種極度影響生活質量的不良反應，近一半的患者出現了減量情況，因而後續研究中不良反應需要繼續觀察和更積極的處理。總體而言，對於腺樣囊性癌這樣缺乏針對性的腫瘤，PRMT抑制劑給這些患者帶來了曙光。但是如何進一步篩選獲益人群尚在研究中。
KRAS突變的惡性腫瘤的治療一直是臨床難題，既往KRAS抑制劑在既往臨床試驗中均未見明顯療效，原因是KRAS基因具有高親和力的GTP/GDP位點，並且缺乏有效的抑制劑結合區。而AMG-510作為一種新型的口服小分子，透過將KRAS G12C鎖定在一個非活性的GDP結合狀態，對其進行特異性和不可逆的抑制，是製藥領域的一大突破。其Ⅰ期臨床試驗的安全性資料和初步療效在ASCO 2019和ESMO 2019均有報道。研究結果顯示：AMG-510在NSCLC佇列中看到了顯著療效（ORR：50%、DCR：90%）。在CRC和其他腫瘤中，雖然未看見明顯腫瘤退縮，DCR也可達70%以上。而另一種KRAS G12C抑制劑MRTX-8439也在進行Ⅰ期臨床試驗，我們期待它們是否可以給KRAS G12C突變的惡性腫瘤患者帶來曙光。
二、免疫治療篇
2019年免疫治療依舊是研究熱點，超過60%的早期臨床研究均與免疫治療相關，主要分為免疫治療單藥、免疫聯合治療兩部分。PD-1/PD-L1 blockade仍有不少類似藥物在進行早期臨床試驗，但是目前的早期臨床研究已經將研究重點向可能與PD-1/PD-L1 blockade聯合治療增強療效的新的免疫靶點或者可逆轉PD-L/PD-L1 blockade治療相關耐藥和超進展的靶點偏移，許多新型的免疫治療聯合靶點，如：CSF1R、TRAIL、DLL3、MDM2、CD73、CD43等，值得大家關注與期待。
在消化系統腫瘤中，目前僅發現MSI-H、TMB-H、EBV感染、POLE突變患者對PD-1/PD-L1 blockade治療獲益，但是僅限於小部分人群。如何將免疫治療有效率低的“冷腫瘤”轉化為可以從免疫治療中獲益的“熱腫瘤”是我們一直探討的問題。2019年ASCO大會上公佈的Ⅰb期REGONⅣO研究結果顯示：該研究中，MSS-CRC患者應用瑞戈非尼+納武單抗（PD-1抑制劑）治療獲得了ORR 33%、DCR 80%的可喜結果[2]。除了VEGFR之外，如下靶點也有將免疫治療“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”的潛力，值得關注。
CSF-1R是促進腫瘤相關巨噬細胞（TAM）增殖、分化、遷移的重要因子，與腫瘤的侵襲性增加、生長速度加快、免疫抑制密切相關。ASCO 2019報道了CSF-1R抑制劑（pexidartinib）與PD-L1 blockade（D）聯合使用的Ⅰ期臨床研究結果（2579P），顯示：納入19例晚期胰腺癌和結直腸癌受試者中，2個月臨床獲益率為21%（4SD/19），2例MSI-H CRC患者疾病控制（SD）超過半年，包括1例患者仍接受單藥D超過18個月。與P相關的最常見3級AE≥2例患者）：AST/ALT升高、ALP升高、中性粒細胞或白細胞計數下降和乏力。
ABBV-621是一種有效的腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體（TRAIL）受體激動劑融合蛋白，可誘導凋亡細胞死亡。ASCO 2019（3031PD）、ESMO 2019（457P）均報道了該藥的Ⅰ期臨床研究結果。在劑量最佳化佇列中，入組48例患者中，結直腸癌、胰腺癌各24例，至少接受二線及以上治療。10例患者因為AE停止用藥，4例患者出現劑量限制毒性，包括：呼吸衰竭、肝損傷、非心源性胸痛、胸膜炎性疼痛。療效方面，各有1例結腸癌、胰腺癌達到PR，20例患者SD維持>12周（41.7%; 結直腸癌，n=9；胰腺癌, n=11）。對於多線治療後的結直腸癌、胰腺癌，尤其是胰腺癌，在治療匱乏的情況下，也是可以選擇的方式。
Arginase（Arg）是一種由腫瘤環境中的髓源性抑制細胞和中性粒細胞分泌的酶，透過消耗精氨酸抑制T細胞的活性。在ESMO 2019年，INCB001158（一種口服的小分子Arg抑制劑）單藥或聯合PD-1抑制劑（Pembrolizumab）治療難治性進展期/晚期實體瘤的安全性做了口頭報告（430O）。該研究中，CRC擴充套件佇列最為成熟；單藥治療CRC和聯合治療MSS-CRC佇列符合Simon第2階段的應答標準。可評價療效的MSS-CRC患者中，總體反應（ORR）/疾病控制率（ORR+SD）分別為3%/28%（n=32）和6%/37%（n=35）。聯合治療的irAEs總的頻率/嚴重程度與Pembro相似，AEs一般是可控制和可逆的，安全性可接受。
MDM2擴增是導致免疫治療出現超進展的原因之一。根據中山大學第一附屬醫院團隊的TCGA回顧性分析中納入了19項已發表的研究中的1318例患者（涉及12個瘤種）進行分析，結果發現：MDM2/MDM4擴增與PD-1抑制劑治療後超進展具有相關性（P<0.001，R2=0.67）[2]。APG-115是強效的MDM2口服小分子抑制劑。透過結合MDM2蛋白，APG-115透過保持腫瘤P53野生型，誘導細胞凋亡來恢復P53的腫瘤抑制作用。ASCO 2019（3216P）報道了其Ⅰ期臨床研究結果，在納入的28例患者中，平均接受了4線及以上治療，6例患者在2週期治療後療效：SD，其中2例患者繼續用藥。最常見的AE（≥10%）包括：乏力、噁心、嘔吐、腹瀉、食慾下降、中性粒細胞減少、白細胞減少、脫水、爆發痛、血小板減少。最常見的G3-4藥物相關AE：乏力（10.7%）、血小板減少（10.7%）。在該項Ⅰ期臨床研究中，初步發現了MDM2抑制劑的臨床療效，我們更期待其與PD-1/PD-L1聯合使用的資料，為提高免疫治療療效帶來新希望。
三、化療藥物篇
早期臨床試驗在2019年對化療藥的探索越來越少。但是作為腫瘤內科治療的重要組成部分，即使免疫治療、靶向治療已經在腫瘤治療中取得突破性的進展，對於那些無法找到或者暫時無法找到有效治療辦法的腫瘤，新型化療藥物的出現也可以給患者帶來一絲曙光。回顧2019，對於化療藥物的早期臨床試驗主要涉及常規化療藥物新型製劑（吉西他濱脂質體、奈米粒包含多西紫杉醇）和新型的化療藥物，例如：tinostamustine（烷基化脫乙醯酶抑制劑）、Lurbinectedin（反式啟用轉錄抑制劑）等。尤其是Lurbinectedin的Ⅰ期臨床研究中納入消化系統腫瘤，結果值得期待。
Lurbinectedin（LUR）是一種透過抑制反式啟用轉錄和調節腫瘤微環境來發揮抗腫瘤活性的新型藥物，其Ⅰ期臨床研究結果在ESMO 2019（417P）報道。研究結果顯示其對於晚期胰腺癌患者，DCR可達50%（3/6），提示其具有一定抗腫瘤活性。對於胰腺癌治療藥物匱乏的情況，這一藥物的後續臨床研究結果值得期待。
四、生物治療篇
腫瘤的生物治療一直是研究的熱點，尤其是與自身免疫環境或是感染相關的惡性腫瘤，例如：腎癌、黑色素瘤、宮頸癌等。但是，隨著生物技術、腫瘤微環境等領域的研究，目前的病毒、疫苗等藥物的治療更加擴充套件到了全實體瘤。回顧2019，涉及病毒、疫苗等生物製劑的新藥較多，以下生物治療藥物的早期臨床試驗結果值得關注。
ESMO 2019（704P）報道了一種溶瘤、自發突變的1型單純皰疹病毒（Canerpaturev/C-REV，HF10）治療不可手術切除的Ⅲ、Ⅳ期胰腺癌的安全性和耐受性資料。該研究共納入16例患者，Ⅲ期患者佔75%、Ⅳ期患者佔25%，均接受C-REV+AG方案化療。截止至2019年4月16日，25%（4/16）的患者出現G3及以上的C-REV相關毒性。81%（13/16）的患者出現G3及以上的AG化療相關毒性，並且大部分毒性與之前報道類似。BORR 44%（7例患者PR）。DCR 94%（7例患者PR、8例患者SD）。Ⅲ期患者mPFS 9.7個月，Ⅳ期患者mPFS 8.5 個月。3例患者持續治療1年以上，目前5例患者仍在治療中。病毒製劑與化療聯合治療提高了化療的有效率和疾病控制率，或許是未來胰腺癌化療聯合治療的新伴侶。該實驗的後續資料還在更新中，我們期待它給晚期胰腺癌一線治療帶來新的曙光。
不僅如此，隨著宮頸癌疫苗的上市和在中國人群中的不斷推廣，腫瘤疫苗越來越為我們所熟知。腫瘤相關疫苗不僅能預防疾病，也逐漸向腫瘤一線治療推廣。在ASCO 2019（3557P）報道了PolyPEPI1018是一種肽疫苗，包含12種獨特抗原表位，這些抗原表位衍生自mCRC中經常表達的7個保守的腫瘤-睪丸抗原（cancer testis antigens，CTAs），可能更有效誘導T細胞反應。該研究納入11例患者，在一線氟尿嘧啶+貝伐珠單抗維持治療時注射PolyPEPI101，未見疫苗相關G3以上AE。96%疫苗肽引起T細胞應答。在可評估療效的4例患者中，2例患者腫瘤縮小，提示腫瘤疫苗在mCRC治療的曙光。尤其是疫苗可以激發mCRC患者T細胞免疫應答，或許也是一個可以逆轉MSS-CRC免疫治療不敏感的方式之一。無獨有偶，Her2過表達的胃癌是一類特殊的胃癌，抗Her2的治療（Herceptin）已證明可使患者受益。但由於成本和全球可獲得性問題，需要替代治療。因此，一種多肽疫苗（IMU-131）被開發出來，由3個融合的B細胞表位（p467）組成，這些B細胞表位來自HER2/neu細胞外結構域，與CRM197偶聯。ESMO 2019 (1212P)對其安全性、初步療效進行報道。該研究共納入14例患者，均接受3次IMU-131注射（第0、14、35天）和化療（CT）。最後，1例完全緩解，5例部分緩解，4例病情穩定，且安全性好。，
由此可見，在消化道腫瘤中，病毒、疫苗等生物製劑逐漸向晚期一線治療發展，為晚期消化道一線治療提供無限可能。但是其作用機制、如何與化療聯合提高治療有效率、延長生存尚需進一步研究。
參考文獻：
1. Fei Ye, et al. Identification of Selective, Cell Active Inhibitors of Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) through Structure-Based Virtual Screening and Biological Assays. J. Chem. Inf. Model. 19 Apr 2018.
2. Wei qiang Ju, et al. Association between MDM2/MDM4 amplification and PD-1/PD-L1 inhibitors-related hyperprogressive disease. ASCO 2019, 2557P.
