2019年腸癌年度盤點

編者按

2019年，腸癌研究領域在外科治療技術（包括腹腔鏡直腸癌手術、TaTME手術、側方淋巴結清掃）、區域性進展期結直腸癌圍手術期治療以及晚期腸癌精準治療方面的研究繼續取得可喜進展。復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外科李心翔教授對此進行了全面介紹。

一、外科技術方面

1. 腹腔鏡直腸癌手術：塵埃落定終有時

腹腔鏡技術用於結腸癌和直腸癌治療的臨床實踐已有20餘年的歷史。COST等幾項RCT研究均證實腹腔鏡結腸癌手術長期腫瘤學安全性等同於開腹手術，二者的手術併發症發生率無區別，但腹腔鏡手術後的近期恢復效果更優。與之相比，儘管臨床上腹腔鏡直腸癌手術已廣泛開展，但對於其循證醫學證據依然存在爭議。

COREAN和COLORⅡ兩項RCT研究結果表明，腹腔鏡直腸癌手術3年區域性複發率、無瘤生存率及總體生存率均不劣於開腹手術。2017年ASCO報道了COREAN 研究7年隨訪結果再次證實這一觀點。相對於COLOR Ⅱ中29%的低位直腸癌比例，COREAN研究中均為接受了術前新輔助放化療的中低位直腸癌（距肛8 cm以下），低BMI病例，集中的3家研究單位均為具備成熟腔鏡技術的中心，其7年區域性複發率在腹腔鏡組更具優勢（腹腔鏡組3.3％ vs. 開放組 7.9％，P=0.08）。

與之相反，ACOSOG Z6051和AlacaRT均以手術成功切除率為主要研究終點，包括TME完整性、環切緣陰性和遠切緣陰性的複合病理學指標，在2015年公佈的資料均提示腹腔鏡手術對比開放手術並未達到非劣效結果。因此，2016年開始美國NCCN指南提出腹腔鏡直腸癌手術需要遵循以下幾條原則：①需要由具有微創全直腸繫膜切除術經驗的外科醫生來完成；②不推薦對存在環周切緣（CRM）陽性可能的區域性進展期腫瘤施行腹腔鏡手術；③不推薦對腫瘤所致急性腸梗阻或穿孔施行腹腔鏡手術；④術中應進行細緻的腹腔探查。

2019年Ann Surg雜誌發表了ACOSOG Z6051的2年隨訪結果顯示：腹腔鏡輔助直腸癌切除術與開放直腸癌切除術在DFS和複發率方面無明顯差異，結果既意外又在情理之中。實施腹腔鏡手術外科醫師的技術水平是保證切除標本病理學質量安全性和遠期腫瘤學療效的關鍵因素。對於有經驗的結直腸外科醫生，腹腔鏡手術能夠帶來更好的區域性視野和精細操作，提高保肛率，對於減少創傷、保護功能具有重要的意義。相信隨著循證醫學證據的增多，腹腔鏡直腸癌手術一定能得到指南的更高級別推薦。

2. TaTME手術——爭議中前行，且行且珍惜

2010年美國Sylla等報道第1例基於經肛門內鏡顯微技術平臺的直腸癌TaTME。作為合併困難骨盆、肥胖、低位直腸癌患者的一種新興的微創技術TaTME近年受到廣泛的關注，同時爭議巨大。

開展TaTME的早期資料顯示，TaTME具有較低的環周切緣和遠切緣陽性率，以及較高的完整和接近完整的TME標本。國際TaTME登記研究協作組2016年公佈了來自23個國家66箇中心720例的註冊病例，其中TME手術標本質量評價為優良者高達96%。TaTME手術解剖遠端直腸繫膜安全有效，能夠獲得高質量的TME手術標本，且手術後的短期效果較好，初步證實了其安全性和可行性。

2019年Larsen SG等報道了挪威TaTME的資料，在110例TaTME手術患者中，至少有10例區域性復發(9%)，且復發時間短，平均時間為11個月。文章中提到只有少數情況涉及到操作者的技術問題（例如進入了不正確的解剖平面、無瘤操作原則）。TaTME術後的復發以盆腔和側壁快速、多灶性生長為特徵，與常規手術後復發的典型表現不同。出於這些擔憂，挪威結直腸癌組織建議暫時停止對直腸癌使用TaTME，而挪威衛生當局則宣佈暫停對TaTME的使用，直至完成國家評估。同時，TaTME特有的併發症包括二氧化碳栓塞、男性尿道損傷和潛在的繼發於荷包縫合鬆脫的汙染及吻合口漏發生率等均需要引起重視。

與此同時，Hol等報道了荷蘭159例患者資料，也是關於TaTME最大宗的患者佇列之一。3年和5年的區域性複發率分別為2%和4%，與COLOR Ⅱ試驗5%區域性複發率相當，5年的無病生存率為81%。因此，Wexner認為缺乏結構化的監督和技術指導以及缺乏手術經驗可能是導致兩者差異的重要原因。目前，美國胃腸和內鏡外科醫師協會（SAGES）和美國結直腸外科醫師協會（ASCRS）成立了工作組併發布了TaTME培訓計劃。我國於2017年由中華醫學會外科學分會結直腸外科學組和中華醫學會外科學分會腹腔鏡與內鏡外科學組牽頭、制定的《直腸癌經肛全直腸繫膜切除專家共識及手術操作指南（2017版）》發表，2019年再次更新，對於指導和規範TaTME在我國的健康發展中起到了重要作用。筆者認為，目前仍然需要從適應證的嚴格把握、手術技術的規範以及培訓體系的完善、前瞻性病例登記和資料收集等方面進行相關基礎性工作，而非一擁而上盲目在基層推廣TaTME技術。對於低位直腸癌的外科治療，應在做好規範化TME手術基礎上，綜合考量直腸癌治療策略以降低區域性復發風險，保護患者肛門功能、性功能、排尿功能以及提升生活質量，並且考慮如何減少手術創傷。相信隨著COLOR Ⅲ國際多中心RCT研究和北美多中心二期研究在內的TaTME合作研究的資料積累，未來有望驗證其腫瘤學預後，明確其在困難骨盆低位直腸癌中獨特的價值。

3. 側方淋巴結清掃——不為錦上添花，但求雪中送炭

關於直腸癌側方淋巴結轉移的治療策略，東西方學者之間一直存在爭議，亦是外科界討論的熱點話題。以日本為代表的亞洲學者主張，對T3-4期低位直腸癌（腫瘤中心位於腹膜反折以下）行側方淋巴結清掃手術；而西方學者一度堅持，術前放化療能有效控制側方淋巴結轉移。日本JCOG0212的前瞻性研究顯示，在有低位及cT3-4等危險因素而無側方淋巴結>10 mm的患者中，側方淋巴結轉移率僅為7%，因此一般並不主張做預防性清掃。而行新輔助放化療患者術後盆腔復發的患者中，側方型復發的佔比可高達50%左右。2019年JCO雜誌一篇針對1216例cT3，距肛8 cm以內直腸癌的回顧性分析顯示，初診時LLN短徑大於7 mm單純行CRT+TME術後側方複發率19.5%。Akiyoshi等報道127例新輔助放化療後患者中，對初診時影像學側方淋巴結長軸>7 mm的患者施行側方淋巴結清掃，66%患者放化療後仍存在淋巴結轉移。提示對臨床疑診或臨床診斷轉移的患者，單純採用常規的新輔助放化療及TME手術治療是不充分的，應該考慮在此基礎上聯合選擇LLND。目前對於預測側方淋巴結轉移並無理想方法，既往的研究顯示，側方淋巴結轉移的高危險臨床病理因素包括：低位直腸癌、腫瘤低分化、cT3-4期、腫瘤直徑≥4 cm、女性患者、壁外血管侵犯（extramural vascular invasion，EMVI）陽性、病理分期、年齡、直腸繫膜內淋巴結轉移等。但這些危險因素與影像學淋巴結狀態的關係並不確切。而初診時淋巴結大小仍是目前最為重要的預測陽性淋巴結狀態的引數。在準確的術前分期和規範的新輔助治療前提下，如何利用影像組學手段提高淋巴結檢出靈敏度、規範開展保護神經功能的側方清掃是需要繼續關注的外科問題。

二、區域性進展期直腸癌圍手術期治療——目標導向下的加減法策略

自2017年ESMO直腸癌臨床實踐指南更新以來，基於復發危險度的精細個體化治療模式成為直腸癌治療的推薦策略。根據治療目標、保肛策略和功能保護的需要，區域性進展期直腸癌圍手術期治療已不再是單一模式。除了經典的LARC三明治模式：新輔助放化療-TME手術-術後輔助化療，強化的術前治療包括增加同期增敏藥物、全新輔助治療模式、放化療聯合免疫治療等將有利於增加腫瘤緩解程度，提高pCR率、保肛率或非手術治療率，最終有可能延長生存。

2019年ASCO報道了本中心章真教授主持的CinClare研究短期結果，與卡培他濱聯合聯合放療的標準方案相比，卡培他濱聯合伊立替康序貫放療組顯著提高了T3/4 和/或 N+中低位直腸癌的pCR率，分別是33% vs. 17%。從作用機制上，伊立替康與放療存在協同作用，放療殺滅G2/M期腫瘤細胞，導致S期阻滯，伊立替康是S期特異性殺傷。在新輔助放化療期間增加伊立替康，是否可改善預後尚有待長期隨訪結果。GEMCAD 1402試驗發現，在手術治療前，放化療同時序貫阿帕西普可以改善高危直腸癌患者的pCR率，其中阿帕西普組的pCR為22.6%，對照組的pCR為13.8%。

ESMO報道的CAO/ARO/AIO-12研究結果顯示，術前全程新輔助治療（TNT）採用放化療（CRT）+鞏固化療模式，相對於誘導化療+放化療能夠進一步提高區域性晚期直腸癌患者pCR率（17% vs. 25%）。另外非常有意思的是一項Ⅱ期VOLTAGE試驗，旨在探索納武利尤單抗聯合新輔助放化療治療微衛星穩定 (MSS) 區域性進展期直腸癌的療效。在新輔助放化療間歇期給予5療程納武利尤單抗顯著提高了MSS區域性進展期直腸癌的pCR率，如結合CD8/eTreg≥2和PD-L1≥1%，pCR率可達到83%。新輔助放療後腫瘤會釋放更多新抗原，改變免疫微環境，聯合免疫治療，有可能成為追求pCR和觀察等待的有效策略，值得進一步探索。

在減法方面，FORWAC研究開啟了單純術前新輔助化療替代新輔助放化療的治療模式，未來除了mFOLFOX6方案以外，新的化療聯合免疫治療、多靶點免疫治療和靶向藥物聯合免疫治療等治療模式將可能帶來更強的腫瘤退縮和病理緩解率，期待相關臨床研究資料的支援。在外科保肛方面，除了保肛技術以外，新的保肛策略如觀察等待、放化療後區域性切除等模式尚需要進一步探索適應人群、提高淋巴結轉移風險的陽性預測手段和影像學評估方法。

三、區域性進展期結腸癌圍手術期治療——術前治療空間有限，術後治療時間縮短

眾所周知，NAC有助於提高化療耐受性、評估藥物敏感性、控制微小轉移灶，提高病理緩解率，但在區域性進展期結腸癌新輔助治療方面一直缺少高級別循證醫學證據支援。2019年ASCO會議口頭報道的歐洲FOxTROT研究在這一領域進行了探索。該研究入組可手術、非梗阻性結腸癌， CT 評估為T3-4N0-2M0，2:1隨機接受6周的FOLFOX（3療程）/CAPOX（2療程）新輔助治療或直接手術，RAS-wt NAC組患者可進一步亞隨機1∶1 分至±帕尼單抗組。術後均接受輔助化療，兩組的圍手術期化療總療程為24周。主要研究終點為2年後意向性治療（ITT）人群的無復發或無持續性疾病狀態，次要研究終點包括安全性、組織學分期、完全切除率和總生存（OS）。安全性方面結果顯示，新輔助治療耐受性好，安全性良好，不增加圍手術期併發症，術後嚴重併發症呈減少傾向。新輔助治療組顯著降低了非R0切除率（包括R1、R2切除或未切除，4.8% vs. 11.1%）、2年腫瘤復發，但未達統計學顯著性差異。亞組分析dMMR腫瘤對73.6%新輔助治療（無病理學緩解）無效。帕尼單抗未進一步帶來病理學緩解和生存獲益。該研究帶來了幾方面的啟示：

第一，術前新輔助化療確實可以帶來60%左右病理學緩解率，有助於提高R0切除。對於R0切除困難的T4b結腸癌，如侵犯重要臟器如十二指腸等，術前新輔助治療有助於提高切除效果。一項利用美國國家癌症資料庫（NCDB）的傾向性評分匹配研究，也證實T4b期結腸癌患者接受NAC再手術，3年死亡風險降低23％，而T3和T4a患者中未見類似益處。

第二，dMMR患者對FOLFOX/CAPOX方案有效率低，根據NICHE研究，針對CTLA-4和PD-1的雙靶點免疫治療可能是更有前途的針對dMMR狀態的區域性進展期結腸癌治療方案。

第三，術前新輔助治療存在過度治療的問題，目前CT區分T3cd與T4期腫瘤的敏感性、特異性和診斷優勢分別為77%、70%和7.8%，另一項研究表明MRI區分T3cd與T4期腫瘤的敏感性較低（43%～67%），而特異性較高（75%～88%）。在缺少術前新輔助治療帶來明顯生存獲益的現階段，術前新輔助治療應該準確分期基礎上選擇區域性晚期結腸癌特別是R0切除難度較大的T4b期腸癌作為優勢人群更為合理。

在術後輔助治療時程方面，ASCO會議報道了IDEA研究中高危Ⅱ期結直腸癌患者接受奧沙利鉑為基礎的輔助治療時間（3個月 vs. 6個月）的研究結果，包含了4項同時進行的隨機Ⅲ期臨床研究（SCOT、TOSCA、ACHIEVE-2、HORG）的前瞻性彙總分析結果。與Ⅲ期類似，總體上3個月的非劣效性未達到，高危Ⅱ期的3年無病生存（3yDFS）結果依賴於輔助治療方案。3個月治療組明顯減少毒性，而且方案選擇與療效明顯相關：選擇CAPOX方案是強烈提示3個月非劣效於6個月，選擇FOLFOX是強烈提示3個月劣效於6個月。這些變化也將在2020 CSCO指南更新中體現。

MOSAIC研究奠定了5-氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑兩藥6個月方案成為Ⅲ期和Ⅱ期高危結腸癌的標準輔助化療方案，同時該研究中定義的Ⅱ期高危因素（合併T4，淋巴結清掃數目不足，低分化，腸梗阻，穿孔或脈管/周圍神經浸潤）也成為了後續指南和臨床研究的標準。2017年IDEA研究結果改變了Ⅲ期結腸癌術後輔助治療時程，NCCN、ESMO指南和CSCO結直腸癌診療指南均據此作出了更新，然而Ⅱ期高危結腸癌治療時程仍然並不清楚。本次IDEA研究終於公佈了相關結果，結論與Ⅲ期結腸癌非常類似，3yDFS 取決於不同的輔助化療方案，對患者應個體化選擇不同的化療方案和化療時長，相信2020年指南也會做出調整。

Ⅱ期結腸癌是充滿異質性的群體，根據第7版AJCC分期，Ⅱ期結腸癌的5年生存率，尤其是Ⅱb期和Ⅱc期不及Ⅲa期和Ⅲb期。特別在T4的病理學評估方面，往往臨床實踐中不同病理醫生對於T3/T4的判讀標準問題，尤其是T3與T4a的差別，即腫瘤是否突破漿膜的區別會與術中肉眼所見常有所差別。另外MOSAIC研究10年分析高危Ⅱ期患者奧沙利鉑化療OS未能獲益（75.4% vs. 71.8%）。因此，除了現有的Ⅱ期結腸癌高危標準，如何能夠在分子層面更為準確進行分型並指導化療，仍然是未來需要解決的問題。2019年ESMO會議上，法國IDEA研究組報道了術後輔助治療前ctDNA的預後價值及對於不同化療時長的療效預測價值。不管是3個月還是6個月化療時長，ctDNA陰性的預後均明顯優於陽性。而那些ctDNA陽性但接受了6個月化療的患者，其預後接近ctDNA陰性且化療3個月者。即便在低危組，ctDNA陽性而又僅接受3個月輔助化療組的患者預後最差。強烈提示ctDNA的預後和療效預測價值。COBRA研究將對這些問題進行探索性嘗試，這是一項Ⅱ/Ⅲ期研究，將ctDNA作為預測標誌，所有患者均為通常認為無需輔助化療的低危ⅡA結腸癌，患者隨機分入觀察組和干預組，前者採集ctDNA並進行評估，後者則根據ctDNA 指導治療，陽性者接受6個月的含奧沙利鉑化療，陰性者觀察。在2019年ASCO-GI會議上，也報道了免疫評分（ImmunoScore，IS）在預後和療效預測中的價值。在高危Ⅱ期同時伴高IS的結腸癌患者化療不獲益。在精準醫學時代，未來如何利用分子分型進一步篩選輔助化療獲益的高危Ⅱ期患者尚需要進一步探索。

四、晚期腸癌治療：精準治療前景可待，未來可期

隨著精準醫學時代的到來，根據治療目標、基因型別和腫瘤部位選擇靶向藥物和化療方案成為共識。特別圍繞B-raf突變的藥物選擇和免疫治療成為焦點。BRAF突變是一個已達成共識的預後預測指標，然而根據BRAF突變來判斷是否使用EGFR單抗一直存在爭議。2019年V1版NCCN指南更新，一線EGFR單抗的使用條件限制從以前的“左半RAS野生型”更新為“左半RAS/BRAF雙野生型”，確認了BRAF作為EGFR單抗療效預測指標的地位。根據TRIBE研究結果，三藥聯合安維汀（FOLFOXIRI+BEV）是B-raf突變一線治療標準方案，而今年ASCO年會口頭報告TRIBE2研究更新了總生存資料也支援這一點。在後線（二/三線）治療，NCCN指南推薦使用以BRAF抑制劑聯合EGFR單抗為核心的精準治療模式，共分兩類：BRAF抑制劑+EGFR單抗，或BRAF抑制劑+MEK抑制劑+EGFR單抗。BEACON CRC研究證實對於先前接受1或2個方案治療失敗、BRAF V600E突變mCRC患者中， encorafenib+西妥昔單抗±binimetinib（三聯或雙聯靶向治療方案）與伊立替康或FOLFIRI+西妥昔單抗（對照方案）相比，ORR、PFS和OS顯著獲益。另外BRAF突變的患者中有21%處於微衛星高度不穩定的狀態，對於這部分患者針對PD-1免疫治療是否可以作為一線方案有待進一步資料的支援。

Ⅰb期REGONIVO研究探討了抗血管生成多靶點藥物瑞戈非尼聯合納武利尤單抗應用於進展期胃癌、結直腸癌的有效性，MSS腸癌患者的治療緩解率為33％，揭示了抗血管生成藥物聯合免疫治療在逆轉免疫冷腫瘤為熱腫瘤中的潛在價值，為末線腸癌患者帶來了新的希望，值得在Ⅲ期研究中驗證。目前除了MSI-H外，能夠準確提供療效預測的指標尚不明確，如PD-L1綜合陽性評分（CPS）、腫瘤突變負荷（TMB）等不能準確富集腸癌免疫治療優勢人群，除了MMR，如何擴大腸癌免疫治療人群尚需要進一步研究。

專家簡介