盤點2021
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繼續推出新年特輯【年度盤點】
總結2021年度腫瘤學科進展
以字為媒，以言為鏡
彙集和解讀屬於腫瘤學者的2021
第6期
山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院 郭其森教授 張初峰教授
2021年度肺癌——靶向治療的重要進展
特邀專家
郭其森 教授
山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院內科教研室主任博士生導師
中國醫藥教育協會腫瘤免疫治療專業委員會副主任委員
國家腫瘤質控中心肺癌質控專家委員會委 員
中國肺癌防治聯盟山東分聯盟主席
中華醫學會腫瘤分會肺癌專業委員會委員
盤點2021
肺癌——靶向治療研究進展
2021年是NSCLC靶向治療突破之年，更多靶向藥物獲批上市，罕見靶點打破了“無藥可醫”的現狀，尤其是少見和難治基因突變的藥物突破性進展。現將2021年晚期肺癌靶向治療領域的進展進行盤點如下。
1 Met 14外顯子跳突
MET 14外顯子跳躍突變在NSCLC中的發生率為3%-4%，具體到組織學：在腺癌中約為2%，在鱗癌中約為1%，在腺鱗癌中約為6%，在肺肉瘤樣癌中約為33%。2021年06月22日，首個國產MET 14外顯子跳突靶向抑制劑賽沃替尼（savolitinib,曾用名：沃利替尼）被中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准用於MET 14外顯子跳突的區域性晚期或轉移性的NSCLC。
美國FDA 先後批准Capmatinib (卡馬替尼) 和Tepotinib (特泊替尼) 用於治療MET 14外顯子跳突的晚期NSCLC患者，但目前這兩種藥物在中國仍未上市。賽沃替尼的獲批是基於一項單臂、多中心、開放標籤、臨床II期研究。研究共入組70例既往接受過至少一線系統性治療，且出現病情進展（或不耐受毒性）的NSCLC患者。
主要研究結果顯示：在全部70例患者中，獨立評審委員會（IRC）評估的賽沃替尼治療ORR為42.9%，DCR為82.9%，患者mDOR為8.3個月；至分析資料截止時（中位隨訪時間17.6個月），賽沃替尼治療患者整體的mPFS為6.8個月，mOS為12.5個月；亞組分析顯示，賽沃替尼治療25例肺肉瘤樣癌患者的ORR為40%，mDOR為17.9個月，mPFS為5.5個月。
2 Ret 融合突變
2021年03月23日，國內首款RET抑制劑—普拉替尼獲NMPA正式批准用於既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的區域性晚期或轉移性NSCLC患者的治療，填補了國內RET融合NSCLC患者無藥可用的空白。此次普拉替尼國內的獲批是基於2020年WCLC大會上公佈全球性I/II期的ARROW研究中國內患者的資料結果。
截至2020年5月22日，共納入10箇中國研究中心的37例晚期RET融合陽性非小細胞肺癌患者。結果顯示：32例基線有可評估病灶的患者中，ORR 為56% , 包括1例CR和17例PR，除此之外，還有2例PR待確認。DCR 為97%，其中1例不可評估。該研究結果與全球結果一致,且該藥在中國患者人群中的安全性及耐受性良好。
3 KRAS G12C突變
KRAS突變是第一個在實體瘤中被發現的驅動突變，近40年來針對該靶點臨床上難以有突破性的治療手段。2020年9月，索妥拉西布（Sotorasib AMG510）治療KRAS G12C突變實體瘤患者的相關研究就已發表於《The New England Journal of Medicine》，在這項多佇列研究中，Sotorasib治療KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者ORR達到32.2%，mPFS為6.3個月。2021年，非小細胞肺癌患者的Ⅱ期臨床研究資料再次登頂《The New England Journal of Medicine》。
研究共納入126例攜帶KRAS G12C突變的患者，ORR為37.1%，mDOR為11.1個月，3個月、6個月、9個月的反應持續率分別為90.5%、70.8%和57.3%，mPFS時間為6.8個月，6個月和9個月的PFS率分別為52.2%和37.5%。患者mOS為12.5個月。治療相關的3度、4度不良反應發生率分別為19.8%和0.8%，有22.2%的患者因不良反應導致治療中斷，7.1%的患者永久性終止治療。與其他靶向治療一樣，二次突變仍然是主要的耐藥機制，其中包括Y96D、Y96S等突變，而其耐藥機制有待於進一步研究。目前KRAS G12C抑制劑Sotorasib獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心授予突破性治療藥物資格。
4 ALK融合突變
2021年3月4日，美國FDA最新批准了第三代ALK抑制劑勞拉替尼（Lorlatini）用於ALK陽性非小細胞肺癌一線治療。此次獲批是基於勞拉替尼CROWN研究的結果。CROWN研究是一項專門對比一代藥物克唑替尼和三代藥物勞拉替尼一線治療ALK陽性非小細胞肺癌臨床效果的Ⅲ期臨床研究，其中296名先前未經治療的晚期ALK陽性NSCLC患者被1:1隨機分為接受勞拉替尼或克唑替尼單藥治療。
結果顯示：勞拉替尼可顯著延長mPFS，兩組分別為未達到和9.3個月，降低了72%的疾病進展或死亡風險；兩組ORR分別為76%和58%，勞拉替尼組的顱內客觀緩解率高達82%，遠超過克唑替尼組的23%；其中，有71%基線伴有可測量腦轉移病灶的患者使用勞拉替尼達到顱內完全緩解，體出現勞拉替尼驚人透過血腦屏障能力。更重要的是，目前資料顯示勞拉替尼可以有效對抗各類ALK繼發的耐藥基因突變，並有較強的CNS滲透性。
5 EGFR 20外顯子插入突變
EGFR 20ins患者約佔EGFR突變的4%-12%，現有三代EGFR靶向藥對EGFR 20ins療效均不佳。在NCCN 2021非小細胞肺癌V6版本中，對於EGFR20ins，一線推薦化療+免疫聯合，進展後可選用兩種靶向藥物：一種EGFR/MET雙抗Amivantamab（JNJ6372），另一種是本次V6版指南新增添的Mobocertinib（TAK788）。Amivantamab是一種EGFR-cMet雙特異性抗體，透過與腫瘤細胞表面EGFR、c-Met受體結合阻斷EGFR、c-Met訊號通路啟用，並具有降解腫瘤細胞表面EGFR、c-Met受體的作用及較強的抗體依賴性細胞毒作用。
2020年3月，美國FDA已授予美國強生公司新藥Amivantamab突破性療法，認定用於治療接受鉑類化療期間或之後疾病進展的攜帶EGFR 20ins突變的轉移性NSCLC患者。JNJ-6372的I期試驗CHRYSALIS研究第二階段 20 ins組的初步結果:在攜帶EGFR 20ins突變的晚期NSCLC患者中，Amivantamab治療顯示出持久的緩解：
（1）在所有可評估患者中，總ORR為36%、mDOR為10個月、臨床受益率為67%，mPFS 8.3個月，mOS更創記錄達22.8個月；
（2）在先前接受含鉑化療的可評估患者中，ORR為41%、mDOR為7個月，DCR 72%，mPFS 8.6個月。對於Mobocertinib，2021年9月17日美國FDA已核准Mobocertinib用於治療含鉑化療期間或之後疾病進展的伴EGFR 20ins突變的區域性晚期或轉移性NSCLC成人患者。
該藥的獲批是基於一項開放標籤的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（NCT02716116）：在鉑類藥物經治的患者中，獨立評審委員會評估的ORR為28%，mDOR為17.5個月，mPFS為7.3個月，mOS為24個月，既往接受及未接受TKI類藥物治療的患者，ORR分別為21%和31%。另一項由韓寶惠教授牽頭的伏美替尼治療EGFR 20ins突變晚期非小細胞肺癌的前瞻性Ⅰb期FAVOUR研究初步結果在2021年ESMO年會上公佈，初步結果顯示，使用240 mg/d（3倍於標準推薦劑量）的伏美替尼治療，患者ORR達到60%，雖然劑量較高，但未出現≥3級不良事件，目前進一步擴大樣本研究正在進行中。
6 EGFR-TKI耐藥後的治療選擇
儘管EGFR-TKI可以給EGFR突變的晚期非鱗狀NSCLC帶來顯著臨床獲益，但絕大多數患者均會發生耐藥性疾病進展，對於該部分EGFR-TKI治療進展後的人群，含鉑雙藥化療是目前指南推薦的標準治療，但療效有限，臨床上迫切需要新的治療選擇。目前，已有多項研究探索以免疫為基礎的聯合治療，包括聯合化療及聯合抗血管生成治療。上海胸科醫院陸舜牽頭的ORIENT-31研究是首個評估免疫+化療、免疫+抗血管生成+化療相比單用化療治療非鱗NSCLC患者EGFR-TKI耐藥後的療效的臨床研究。
2021 ESMO主題大會上公佈了信迪利單抗聯合貝伐珠單抗及化療用於治療EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變非鱗狀NSCLC的第一次期中分析（資料截止日期:2021年7月31日）結果：444 名患者被隨機分組（A組：化療+免疫+抗血管，B組：化療+免疫，C組：化療組）。IRRC 評估的mPFS在 A 組中為 6.9m，在 B 組中為 5.6m，在 C 組中為 4.3m。與對照組 C 相比 A 組中的 PFS 顯著延長（HR = 0.464，95% CI：0.337-0.639；p<0.0001）。B 組與 C 組相比顯示出 PFS 獲益趨勢（HR = 0.750，95%CI：0.555-1.013；p = 0.0584）。確認的 ORR 在 A、B 和 C 組中分別為 43.9%、33.1% 和 25.2%。結論：在 EGFR-TKI 後進展的 EGFRm 非鱗NSCLC 患者中，與單獨化療相比，信迪利單抗聯合貝伐單抗和化療顯著改善了 PFS。
盤點2021
總結與展望
總之，2021年是NSCLC靶向治療突破性的一年，針對ALK融合、RET融合、Met 14跳突及BRAF等相關通路均有循證醫學證據公佈，尤其是針對EGFR 20ins突變和KRAS G12C 突變的治療突破是2021年靶向治療的兩大亮點。相信隨著研究的深入和新藥不斷開發上市，以前被認為不可能被攻破的難治突變會逐一被克服，使肺癌有更多的靶向藥物可用，進一步延長病人的生存，真正是肺癌變成慢性病。
人生輪迴幾開端，當惜歲首元月天。
雪泥若想留鴻爪，年年日記始新篇！
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