對於晚期卵巢癌患者，一線維持治療的主要目的是儘可能延緩疾病進展，維持生活質量，以期實現長期緩解。隨著卵巢癌的治療進入以聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑為代表的靶向治療時代，同源重組修復缺陷（HRD）狀態等標誌物的指導作用亦在臨床實踐中日漸凸顯。晚期卵巢癌患者中，HRD陽性腫瘤的比例約為二分之一。那麼，HRD檢測如何應用可更好的指導臨床決策？ⅢC期卵巢中-低分化漿液性癌、HRD陽性的卵巢癌患者如何選擇一線維持藥物？是否可啟動尼拉帕利單藥的一線維持治療？罕見RAD51C缺失的腫瘤細胞對尼拉帕利的敏感性如何？尼拉帕利一線維持治療患者耐受性如何？如下病例將分享尼拉帕利應用於罕見RAD51C胚系突變的ⅢC期卵巢中-低分化漿液性癌患者的一線維持治療經驗。
周金華 副主任醫師
蘇州大學附屬第一醫院
副主任醫師、副教授、碩士研究生導師
蘇大附一院婦產科科主任助理
醫學博士，MD. Anderson癌症中心博士後
江蘇省青年醫學重點人才
江蘇省婦幼健康重點人才
“姑蘇衛生”青年拔尖人才
中國抗癌協會婦科腫瘤分會青年委員
江蘇省醫學會婦產科分會青年委員
主持國家自然科學基金專案3項，第一/通訊作者（含共同）發表SCI論文十餘篇，影響因子累計超80分，單篇最高影響因子16.9分。先後獲全國婦幼健康自然科學獎、江蘇省科學技術獎、江蘇省醫學科技獎等獎項。
擅長婦科腫瘤的手術及綜合治療、婦科腹腔鏡、宮腔鏡手術。先後獲中國抗癌協會婦科腫瘤分會“最佳手術影片獎”，中華婦產科雜誌“費凡妙術”婦科青年醫師手術影片決賽優秀獎。
01 病例回顧
基本資料
患者，女性，55歲，已婚。既往史：2000年行開腹左側卵巢囊腫剝除術。月經婚育史：13歲初潮，週期6-7/28天，量多，無痛經，55歲自然絕經。已婚已育，1-0-2-1，自然順產（SVD）。否認家族遺傳病史。
治療經過
第一階段：初始腫瘤細胞減滅術（PDS）+術後化療
患者於2020年6月17日因“下腹脹伴發熱一週”入我院。婦科檢查：外陰：已婚已產式，陰道暢，粘膜正常，分泌物量少。宮頸輕炎，陰道後穹隆可及片狀結節。子宮體前位，稍飽滿。雙側附件區片狀增厚。婦科B超：雙附件區混合性佔位。左側23 mm×19 mm×24 mm，右側29 mm×21 mm×26 mm。盆腔內異常回聲，盆壁種植灶可能。盆腹腔大量積液。胃鏡：胃竇息肉，慢性淺表性胃炎（活動期）。生化全套：總蛋白、球蛋白、前白蛋白水平低於參考範圍下限，其他指標正常。腫瘤指標：AFP 3.56 ng/ml，CEA 1.09 ng/ml，CA199 31.34 U/ml、CA125 421.7 U/ml，HE4 994.3 pmol/L，SCCA 0.5 ug/L，B-HCG陰性。全腹CT平掃+增強：胃竇部胃壁稍增厚，建議胃鏡檢查；雙側附件區佔位，考慮轉移可能；腹盆腔腹膜多髮結節狀增厚，考慮轉移；腹盆腔大量積液；肝臟多發血管瘤可能；左下肺纖維灶（圖1）。骨盆、盆腔MRI平掃+增強：雙側附件區、盆腔、網膜多發異常訊號，考慮種植轉移可能性大；腹盆腔積液（圖2）。
圖1.術前全腹CT平掃+增強
圖2. 術前骨盆、盆腔MRI平掃+增強
初步診斷：1.盆腔包塊合併腹水（晚期卵巢癌可能）；2.低蛋白血癥。
術前予人血白蛋白擴容、營養支援治療。2020年6月23日手術行PDS（經腹次廣泛全子宮+雙附件切除術+大網膜切除術+闌尾切除術+盆底腹膜切除術+膈肌腹膜切除術+肝腎間隙腫瘤切除+結腸回盲部腫瘤切除+小腸繫膜腫瘤切除+直腸部分切除+端端吻合術）（圖3）。
圖3. 術中盆腔腫瘤
術後病理：（右附件）卵巢中-低分化漿液性癌，輸卵管未見癌累及，（左輸卵管）見癌累及。（廣泛全子宮）宮體前壁和右宮旁見癌累及，萎縮性內膜，宮頸慢性炎，左宮旁和陰道壁切端未見癌累及。（大網膜、降結腸溝腫瘤、肝周韌帶、回盲部腫瘤、左肝膈面腫物、肝腎隱窩胰腺結節、膈頂腫瘤）見癌累及。（闌尾）慢性炎，周圍見癌累及。（部分直腸）未見癌累及，切端淨。（大網膜）轉移性腺癌，結合免疫組化結果，符合漿液性癌。免疫病理：癌細胞Ki-67（90%+），P53（-），WT1（+），CK20（-），CDX2（-），CK7（少量弱+），TTF1（-），PAX-8（+）。
術後最終診斷：ⅢC期卵巢中-低分化漿液性癌。
2020年7月9日開始，行紫杉醇240 mg+卡鉑600 mg靜脈化療方案7個週期（3週一次），達到CR。末次化療時間2020年11月12日，患者末次化療後出現白細胞減少（Ⅰ級）。2020年12月1日複查胸腹盆CT平掃+增強：卵巢癌治療後改變，腹盆腔內未見明顯佔位病變；盆腔少許積液。術後及化療期間，血CA125、HE4水平逐漸恢復正常（圖4）。
圖4. 治療期間腫瘤標誌物變化情況
第二階段：PARP抑制劑一線維持治療
患者術後行基因檢測，手術組織及白細胞檢出RAD51C基因胚系突變。2020年12月8日開始，予尼拉帕利200 mg QD維持治療。2021年7月22日複查胸腹盆CT平掃：卵巢癌治療後改變，腹盆腔內未見明顯佔位病變；肝左葉稍低密度灶；盆腔少許積液。血CA125、HE4水平在正常範圍內波動（圖4）。
病例總結
本例患者以“下腹脹伴發熱”前來就診，影像學提示雙側附件區佔位，腹盆腔腹膜多髮結節狀增厚，腹盆腔大量積液。考慮晚期卵巢癌可能，行PDS後予紫杉醇+卡鉑靜脈化療7個週期，達到CR。根據術後病理診斷為ⅢC期卵巢中-低分化漿液性癌，HRD檢測結果提示RAD51C突變，予尼拉帕利維持治療至今近一年。定期隨訪腫瘤指標及影像學檢查，血CA125、HE4水平正常範圍內波動，影像學檢查未見明顯異常，患者疾病控制平穩，對靶向治療的耐受性較好，精神狀態、體力情況同前。
03 專家點評
陳友國
蘇州大學附屬第一醫院
婦產科科主任、主任醫師、教授、博士研究生導師
蘇州市醫學會婦產科分會主任委員
中華醫學會兒科學分會圍產醫學專業委員會委員
中華醫學會計劃生育學會生殖保健學組委員
中國婦幼保健協會婦科腫瘤防治專業委員會委員
中國醫療保健國際交流促進會婦產科分會婦科腫瘤多學科組委員
美國婦科腔鏡協會（AAGL）成員
海峽兩岸醫藥衛生交流協會海西微無創專家委員會委員
江蘇省醫學會婦產科學分會副主任委員
江蘇省抗癌協會婦科腫瘤專業委員會副主任委員
專家點評
卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，70%的卵巢癌確診時已是晚期，其高死亡率、高複發率，嚴重威脅著女性的生命健康。目前卵巢癌的治療方案以手術為主化療為輔，達到最大限度臨床緩解（完全或部分緩解）後進行維持治療。PARP抑制劑是目前用於一線維持治療的主要藥物之一[1]。在卵巢癌靶向治療新時代，完善基因檢測能更好地指導臨床決策，BRCA突變和HRD狀態作為標誌物的指導作用在臨床實踐中日漸凸顯。中國卵巢上皮性癌維持治療專家共識（2020）推薦對於tBRCA野生型/HRD陽性晚期卵巢上皮性癌患者，可予尼拉帕利單藥（3年）維持治療[2]。
PRIMA研究評估了尼拉帕利一線維持治療初治、經過含鉑藥物化療後取得CR或PR的晚期卵巢癌患者的療效和安全性。研究按組織學HRD狀態（HRD陽性、HRD陰性或HRD狀態不明）進行分層。主要終點分析顯示，無論是整體人群還是不同生物標誌物狀態亞組，均觀察到尼拉帕利維持治療帶來的顯著獲益；HRD陽性患者中，尼拉帕利組的無進展生存（PFS）期是安慰劑組的2倍以上（21.9個月對10.4個月），降低了57%的疾病進展或死亡風險（HR=0.43）[3]。基於PRIMA研究結果，NCCN指南將尼拉帕利單藥推薦用於晚期卵巢癌全人群的一線維持治療[4]。同時，尼拉帕利單藥每日單次的用藥方式為患者帶來了便利性與經濟性，使患者得到多方面的獲益。
回到本病例，患者攜帶有罕見的RAD51C胚系突變，屬於HRD的一種型別。RAD51C突變在卵巢癌和乳腺癌家系中較為罕見。NCCN指南指出，RAD51C胚系突變與乳腺癌、卵巢癌遺傳風險相關，可能對PARP抑制劑敏感[4]。患者經PDS手術及一線化療後達CR，術後基因檢測發現RAD51C胚系突變，使用尼拉帕利維持治療近一年，隨訪腫瘤標誌物、影像學檢查等均提示病情穩定狀態，患者目前自覺精神狀態、體力狀態與患病前無明顯差異，恢復情況好。對於該患者，建議嚴密監測血常規、肝腎功能和血壓，必要時應根據不良反應調整合適的劑量。同時，對於檢出胚系突變的卵巢癌個體，建議進一步對其家系進行“逐級檢測”。
綜上所述，HRD相關基因檢測對於卵巢癌患者的維持治療有積極的指導作用。本例HRD陽性、罕見RAD51C胚系突變的晚期卵巢癌患者經尼拉帕利一線維持治療，實現了近1年的病情穩定狀態，且耐受性良好。希望本例患者的診療經驗能為卵巢癌的臨床診療提供思考和啟發，從而為更廣泛的晚期卵巢癌患者帶來更多生存獲益。
參考文獻
[1] 中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會.中國卵巢上皮性癌維持治療指南（2021年版）[J].中國實用婦科與產科雜誌.2020,36(3):640-648.
[2] 中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會.中國卵巢上皮性癌維持治療專家共識（2020年版）[J].中國實用婦科與產科雜誌.2021,37(6):234-238.
[3] Gonzalez-Martin A,Pothuri B,Vergote I,et al.Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2019; 381(25): 2391–2402.
[4] NCCN Guidelines. Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. Version 1.2021. available at www.nccn.org.
