新冠病毒（SARS-CoV-2）感染引起的新冠肺炎（COVID-19）已成為全人類的威脅，對人類健康和社會生活產生了難以估量的影響。然而，新冠突變株仍不斷湧現。其中，新冠病毒德爾塔株不僅傳播力強，而且致病力也顯著增強。近期，新冠病毒奧密克戎變體也因其強大的傳播力備受關注。放眼全球，新冠肺炎確診病例超3.6億，致死人數超570萬，新冠對人類的長期影響依然是一個未知數。
新冠特效藥研發如火如荼，先是美國默沙東的莫努匹韋（Molnupiravir）和輝瑞的帕昔洛韋（Paxlovid）相繼獲批上市或緊急使用；緊隨其後，我國原創新冠口服藥物VV116近日將在烏茲別克獲批上市。這些藥物的共同特點是以病毒為靶點進行治療，包括阻斷病毒進入細胞、阻止病毒複製等，但能否應對新冠病毒的不斷變異仍需進一步探索，應對新冠變異，我們需要新思路。新冠病毒致病的關鍵分子是什麼？新冠肺炎臨床症狀的物質基礎又是什麼？新冠肺炎治療是否有新的策略呢？
近期，復旦大學生物醫學研究院於文強教授與合作者在柳葉刀旗下刊物EbioMedicine正式發表題為SARS-CoV-2 RNA elements share human sequence identity and upregulate hyaluronan via NamiRNA-enhancer network的研究論文，為這些問題的解答提供了全新的線索和思路。
1．新冠病毒與人體共有序列是新冠致病的核心物質
新冠病毒在細胞質中複製，但其RNA在宿主細胞線粒體和核仁中同樣存在，這些胞核中的轉錄本如何與核染色質互動並誘發臨床症狀，是個被忽視且極具價值的科學問題。於文強教授團隊致力於細胞核內miRNA研究十餘年，提出了NamiRNA（Nuclear activating miRNA）透過靶向增強子啟用基因表達的調控理論。
基於上述理論，研究人員透過序列相似性分析發現新冠病毒基因組存在5段與人基因組中完全相同的序列，命名為“HIS”（Human Identical Sequences），譯為“人也序列”。這些序列在在159258個新冠病毒基因組中保守。生信分析發現新冠病毒HIS位於人基因組增強子位點且可能是病毒源miRNA。此外，SARS-CoV和MERS-CoV等其他6種人類冠狀病毒都存在與人類基因組完全相同的短序列。
進一步研究發現，新冠病毒HIS可啟用人胚腎細胞HEK293T、人胚肺成纖維細胞MRC5和人臍靜脈內皮細胞HUVEC中炎症相關基因表達，提示新冠病毒可能啟用非免疫細胞表達炎症相關基因，尤其是人體成纖維細胞有可能是新冠病毒感染的重要靶細胞。特別地，HIS能啟用新冠病毒受體ACE2，有助於新冠病毒入侵細胞。鑑於此，新冠病毒HIS不僅透過啟用炎症相關基因誘發細胞因子風暴，而且可啟用病毒受體ACE2表達促進新冠病毒感染。
2. 透明質酸是新冠肺炎臨床症狀的重要物質基礎
透明質酸是一種酸性粘多糖，其吸水能力是其自身分子量的1000倍。小分子透明質酸是重要的炎性介質，其受體眾多包括CD44和HABP2等可介導白細胞凋亡或纖溶酶原啟用等生理過程。
研究人員發現HIS能啟用透明質酸合成酶HAS2並誘導透明質酸積累，而透明質酸的升高與新冠肺炎患者的淋巴細胞降低和肺部磨玻璃病變等臨床症狀密切相關。其中，透明質酸與T淋巴細胞表面受體分子CD44的結合能引起啟用的T細胞凋亡，提示透明質酸升高或是新冠患者淋巴細胞降低的根本原因。此外，僅用透明質酸處理就能使小鼠重現新冠患者肺部的CT影像學特徵。因此，HIS介導的透明質酸積累是新冠肺炎患者細胞因子風暴、淋巴細胞降低和肺部毛玻璃等臨床症狀的重要物質基礎。
3. 抑制透明質酸合成及靶向新冠HIS是新冠治療的全新策略
本研究揭示HIS是新冠病毒引起新冠肺炎的關鍵分子，它能夠透過靶向宿主增強子啟用炎症相關基因（如HAS2）參與新冠肺炎的發生發展，而透明質酸是新冠肺炎臨床症狀的物質基礎。研究人員發現，4-MU及其對應上市藥物羥甲香豆素（Hymecromone）可顯著抑制新冠病毒HIS介導的透明質酸累積。作為香豆素衍生物，4-MU是一種結構簡單的天然產物，其藥理毒性低，小鼠急性毒性LD50為5375 mg/kg，安全性極高。
因此，羥甲香豆素對新冠肺炎治療具有很好的應用前景。此外，研究人員發現靶向新冠病毒HIS的反義核苷酸能顯著抑制HIS對炎症基因及HAS2的啟用，提示靶向HIS的小核酸藥物也是新冠治療的可選藥物。
本研究得到了上海市公共衛生臨床中心徐建青教授團隊和上海市公共衛生臨床中心盧洪洲教授（現任職於深圳市第三人民醫院）的大力支援。
原文連結：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396422000457
製版人：十一
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