幾乎每兩個成年人中就有一個人超重或肥胖，這場訴訟必須得打，背後爭搶的是減重市場
文/信娜 王偉寧
編/王小
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2022年2月初，跨國藥企輝瑞公司起訴兩名前僱員及其公司齊魯銳格，原因是認為其竊取與輝瑞公司正在開發的糖尿病和肥胖症治療相關的商業機密。
在訴狀中，輝瑞認為，被告公司所推出的藥物與輝瑞“驚人相似”，並申請專利。目前，該訴訟已由美國康涅狄格州聯邦法院受理。
輝瑞在研藥物口服小分子GLP-1受體激動劑，是這場訴訟的焦點。GLP-1，為腸道細胞分泌的一種激素，可利用多種機制調節體重，被認為是未來減重市場的一張王牌。
目前，輝瑞、禮來與此次訴訟被告公司齊魯銳格所研發的口服小分子GLP-1受體激動劑，正齊頭並進，爭搶新一代口服減肥藥市場。禮來還與齊魯銳格在2021年12月達成了超15億美元的合作，共同開發針對代謝疾病的新療法。
輝瑞訴訟要求，被告將專利申請權迴轉給輝瑞，停止使用其商業秘密並賠償損失。
這場訴訟背後是各大藥企正在爭搶的減重市場。對輝瑞來說這次訴訟的成敗很重要。一位藥企從業者認為，如果沒有專利，對方還與禮來深入合作，輝瑞可能會失去在這個領域的先機。
上海市法學會生命法研究會副會長、上海市聯合律師事務所律師盧意光認為，由於英美法系本身的特殊性，訴訟有可能會持續幾年的時間。此次訴訟可能會對被告的商業信譽和未來發展產生一定的負面影響。
輝瑞訴稱前員工竊取商業機密
據輝瑞起訴書，此次輝瑞起訴兩名前僱員為Min Zhong（鍾）和Xiayang Qiu（邱），指控其竊取該公司的關鍵資料，並建立了總部位於馬薩諸塞州劍橋的Regor Therapeutics以及位於中國上海的QILU Regor Therapeutics（齊魯銳格）。
這家位於上海的公司成立於2018年，是一家聚焦腫瘤、免疫和代謝三大治療領域的公司。此前，其獲得由禮來亞洲基金領投的9000萬美元B輪融資。
自2000年初，鍾和邱兩人便一直在輝瑞工作。邱的工作重點是發現新的化合物，而鍾負責與外部研究人員合作，分析毒理學研究中的化合物樣本。
輝瑞起訴書提到，被告在2018年密謀竊取輝瑞公司的商業機密，當時他們仍在公司，與中國的潛在合作者會面，起草與成立新公司相關的合同，並在離開輝瑞之前創立了新公司Regor Therapeutics。
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在鍾和邱離開前兩個月，一份沒有輝瑞保密標記的機密檔案上傳到他們的個人賬戶上。之後在一份新的簡報中，他們使用了這些資訊，“關於一種革命性的新糖尿病和肥胖藥物”，輝瑞在起訴書中提及，該簡報詳細介紹了其胰高血糖素樣肽1（GLP-1）計劃的機密資訊。
兩名輝瑞前僱員在成立新公司幾個月後，對該糖尿病和肥胖治療方法申請專利保護。輝瑞在訴狀中提及，被告申請專利保護，從而獲得了與輝瑞“驚人相似”的治療方法。“在這麼短的時間內，如果不盜竊，不可能開發出這種治療方法”。
輝瑞訴訟要求被告將專利申請權迴轉給輝瑞，停止使用其商業秘密並賠償損失。
盧意光分析，各個國家對商業機密的定義不同。以中國為例，商業機密主要體現在《反不正當競爭法》當中，法律中將“對公司有重大商業價值、需採取保密措施的資訊”定義為商業機密，比如財務、技術秘密。公司一般會透過制定勞動合同或者制度來對員工進行約束。輝瑞選擇起訴也有維護自身利益的考慮。
輝瑞中國區相關負責人回覆《財經∙大健康》稱，此次訴訟為輝瑞總部負責，目前並不瞭解事件進展。齊魯銳格相關負責人則回應，其認為輝瑞訴訟毫無依據，會全力進行辯護，維護合法權益。
被爭搶的口服減肥創新藥
此前，齊魯銳格推出的首個產品為RGT-075（一天一次口服），可用於治療II型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等適應症。這是一款口服小分子GLP-1R激動劑，目前在美國已完成Ph1b期臨床研究。
現有研究已發現，人體食慾和能量利用由大腦中的神經內分泌系統所控制。GLP-1作為腸道細胞分泌的一種激素，可以透過多種機制調節體重。
除了刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌從而促進血糖代謝，還可直接作用胃腸道GLP-1受體，抑制腸胃蠕動、減緩營養物質的吸收而減少攝食量。此外，還能作用於大腦中樞GLP-1受體，起到抑制食慾的作用。
2021年12月，齊魯銳格宣佈，和跨國製藥企業美國禮來達成合作，雙方將在未來數年內共同開發針對代謝性疾病領域的創新療法。
根據公開報道，齊魯銳格將授予禮來一項新藥智慧財產權許可，禮來可選擇延長該項許可。禮來將負責除大中華區外的臨床開發、生產及商業化；齊魯銳格將保留在大中華區的上述權益，以及總計5000萬美元的預付款，包括部分股權投資等。
此外，齊魯銳格還將獲得最高15億美元的潛在臨床前、臨床開發和商業化里程碑付款，以及全球銷售分成。
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輝瑞在訴狀中稱，在齊魯銳格與禮來的交易中，就包括小分子GLP-1受體激動劑專利的許可證。“當邱和鍾離開公司時，他們一直在以不同的方式研究小分子GLP-1受體激動劑技術”。
輝瑞提交的檔案中，有描述輝瑞小分子與GLP-1受體相互作用的檔案。輝瑞稱花了數百萬美元進行研發，“擁有這些資訊的競爭對手，可以快速設計和篩選活性GLP-1受體激動劑化合物”。
在全球範圍，GLP-1受體正成為減重藥研發的熱門靶點。此前獲批的藥物均為注射治療。口服藥物能夠讓患者用藥更為簡便，可能提高服藥依從性，從而產生更好的減肥效果。因此，口服藥物取代注射類藥物正成為探索的熱點。
各藥企也在角逐龐大的口服GLP-1受體激動劑市場地位，分別使出各自策略。諾和諾德採取多肽製劑改造，輝瑞、禮來等藥企則採用口服小分子雜環GLP-1受體激動劑藥物研發。
此次輝瑞訴訟齊魯銳格的口服系列小分子在美國已經進入二期臨床，與輝瑞和禮來並列全球第一研發梯隊。在同一個路線競爭異常激烈的情況下，第一梯隊中的兩個對手“牽手”成功，這讓輝瑞不得不有所警惕。
“現在這三家口服藥物在全球臨床試驗速度是最快的，如果齊魯銳格和禮來合作成功，勢必會對輝瑞進軍減重藥市場有很大的影響。”一位藥物研發人士對《財經∙大健康》分析。
誰能贏得減肥藥？
肥胖是一個困擾全球的難題。
一篇2021年5月發表於《柳葉刀·糖尿病與內分泌學》的文章披露了來自中國的資料：中國18歲及以上的成人超重和肥胖患病率首次超過50%。這也意味著，幾乎每兩個成年人中就有一個人超重或肥胖。
人們為了減重絞盡腦汁，美國食品和藥品監督管理局（FDA）先後批准了至少七款肥胖症長期治療藥物。
可是除了減重手術外，幾乎沒有特別有效的治療方式。上述藥物研發人士分析，“要不就是副作用太大，要不就是減重效果不夠。”減肥藥利莫那班和西布曲明會增加精神和血管疾病風險而被全球撤市。安非拉酮作為口服厭食藥，被FDA批准應用於肥胖症短期治療，但已不被指南推薦。
FDA批准的首個治療肥胖症的GLP-1受體激動劑療法是利拉魯肽，由諾和諾德公司的科學家們在對該降糖藥物開發的過程中發現的。該藥能夠明顯減輕糖尿病患者的體重，之後他們開始在普通肥胖症患者中展開臨床試驗，2014年該藥在美國獲批，用於肥胖和超重人群體重管理。這算是打開了另一條減重藥研發的大門。
根據2015年發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的一項研究資料，在一項納入3731名超重或肥胖受試者的臨床試驗中，利拉魯肽使用組大約33.3%（對照組為11%）的受試者，體重降低超過10%。
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現今，利拉魯肽已成為減重市場明星藥，為諾和諾德帶來高額回報。其財報顯示，該藥2020年銷售額已至8.59億美元。
此外，諾和諾德的另一款GLP-1受體激動劑司美格魯肽，也於2021年6月在美國獲批，用於超重或肥胖症患者的長期體重控制。
據《新英格蘭醫學雜誌》上發表的3期臨床試驗資料顯示，一項接近2000人參加的臨床試驗中，司美格魯肽平均將患者的體重降低約15%，顯著超過對照組的2.4%。
上述藥物研發人士認為，此前傳統的藥物除了副作用多，減重效果大多在5%到10%，如果能減重15%以上，是很有吸引力的。
Nature雜誌子刊的一篇綜述便曾評價，GLP-1受體激動劑的成功開發，標誌著新一代減重療法的到來。先進療法的開發，使人們開始相信，突破性的、基於藥物的肥胖管理是可能的。
這也使得GLP-1受體激動劑成為近幾年熱門減重藥靶點，也正是輝瑞此次提起訴訟主要涉及藥物。
如果從單一靶點藥物開發來看，以GLP-1受體激動劑為例，已經開始有些“卷”了。不過“在聯合激動劑研發，或者劑型最佳化方面，還有很大空間。”上述藥企研發人士說。
2021年6月，弗若斯特沙利文的一篇報告顯示，當時中國肥胖症治療藥物在研管線中，12款進入臨床試驗的藥物中，有七款選擇相同的單一靶點，其中五款已進入臨床三期，來自任會生物、禮來、九源基因、萬邦生化以及諾和諾德。
另有兩款雙重激動劑，均選擇了GLP-1和胰高血糖素受體，分別來自勃林格殷格翰和信達生物，均進入臨床二期。
研發者們仍在試圖開發能夠同時選擇性靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素訊號通路的減肥療法。目前，走在前列的是禮來開發的Tirzepatide，這是全球首個葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和GLP-1的雙受體激動劑。
將兩種促胰島素的作用整合至一個單分子中，Tirzepatide已經在治療肥胖的2型糖尿病患者的3期臨床試驗中讓患者體重降低超過10%。不止如此，也改變了傳統的注射用藥，最佳化為口服制劑。
業內普遍認為，該款產品將成為未來糖尿病治療以及減重領域的王牌產品。而如果輝瑞此次再失去單靶點GLP-1受體激動劑口服劑性的優勢，未來開拓減重市場也將困難重重。
