指南推薦｜2021年亞太肝病學會：慢性乙型肝炎患者停用核苷(酸)類似物指導意見

HBV感染目前無法完全根治，強效、安全的核苷(酸)類似物（NUC）長期治療可透過顯著抑制病毒複製，減少肝硬化及相關併發症和肝細胞癌(HCC)的發生，但長期治療有利有弊。由於NUC抑制病毒作用強、口服方便、耐受性好、不良反應少且輕微等優點，臨床應用普遍。但NUC不能完全清除肝細胞內共價閉合環狀DNA(cccDNA)，難以獲得HBsAg清除，HBsAg年轉陰率僅為0.15%~0.33%。停用NUC導致病毒學復發和轉氨酶升高，繼而增加了肝功能失代償、纖維化進展、HCC或肝病相關死亡的發生風險。亞太肝病學會(APASL)NUC停藥指導意見提出了慢性乙型肝炎(CHB)患者的NUC停藥標準和後續隨訪策略，以使停藥後獲得更好的預後。

1CHB患者停用NUC的臨床標準

表1比較APASL、歐洲肝病學會(EASL)和美國肝病學會(AASLD)三大指南建議的NUC治療時間。對於無肝硬化的患者，三篇指南均表明，當HBeAg陽性的CHB患者實現HBeAg血清轉化和HBV DNA完全檢測不到後至少12個月時，可以停止NUC鞏固治療。這些指南之間的主要差異在於HBeAg陰性的CHB患者停用NUC的時間：APASL指南要求在間隔6個月、連續3次檢測不到血清HBV DNA的情況下，治療≥2年後可停用NUC；EASL指南建議血清HBV DNA檢測不到≥3年可考慮停藥；AASLD指南則無明確的停藥時間建議，以HBsAg清除為治療終點。對肝硬化患者而言，僅APASL指南提出了代償期肝硬化這一特定人群的停藥標準，建議透過密切的隨訪可以考慮停藥，而其他指南均提出了無限期治療。產生上述分歧的原因是不同疾病狀態和患者特徵導致疾病複雜性不同，進而導致各大指南無法統一。在臨床實踐中應當結合患者自身情況進行個體化處理。

表1 三大指南對於CHB患者接受NUC治療的停藥標準

指南	HBeAg陽性	HBeAg陰性
APASL(2015)	在非肝硬化患者中，HBeAg血清穩定轉換且血清HBV DNA檢測不到≥12個月，最好是3年; 代償期肝硬化患者可考慮更詳細的監測方案	間隔6個月連續3次血清HBV DNA檢測不到+治療≥2年; HBsAg消失+12個月鞏固治療; 代償期肝硬化患者可考慮更詳細的監測方案；
EASL(2017)	HBsAg消失; 在非肝硬化患者中，HBeAg血清轉換穩定且血清HBV DNA檢測不到≥12個月; 肝硬化患者無限期抗病毒治療	在非肝硬化患者中，達到長期(≥3年)病毒抑制
AASLD(2018)	在非肝硬化患者中，HBeAg血清轉換穩定，血清HBV DNA檢測不到≥12個月; 肝硬化患者無限期抗病毒治療，除非有強有力的停藥理由	HBsAg消失; 在非肝硬化患者中，持續病毒抑制和治療≥2年

2NUC治療有限療程的優勢

2.1 耐藥性及長期治療的安全性

目前各個指南均推薦強效低耐藥的NUC，包括恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)，作為一線抗病毒治療藥物，以此減少耐藥的發生，但是以下耐藥株的出現可能會增加肝癌發生風險：rtA181T/sW172*和rtM204I/sW196*。

NUC的腎毒性罕見，但可能發生在合併高血壓、慢性腎臟病或糖尿病的高危患者中。TDF還可能引起骨密度降低和低磷血癥，EASL指南建議在高風險人群中將ETV及TAF作為首選。但NUC治療超過10年的安全性仍未知。

2.2 依從性、長期治療意願、經濟成本

患者的依從性、長期治療意願、經濟成本與長期治療期間的不良結局相關。多項臨床研究提示，隨著治療時間的延長，患者的依從性顯著下降。長期治療意願低或對藥物經濟成本承擔能力低的患者，在長期治療期間可能發生自行停藥或失訪。

2.3 NUC停藥後的永續性與安全性

依據APASL指南，病毒學復發(VR)定義為HBV DNA從低於檢測下限到＞2000 IU/mL；而臨床復發(CR)定義為伴隨著VR的出現，ALT高於2倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)。在此基礎上，一項最新的系統回顧納入25項研究，總計1716例患者停止NUC治療後隨訪1年，結果顯示病毒學應答率僅為51.4%，而持久的生化學累積應答率僅為65.4%。值得注意的是，從安全性角度而言，停止NUC的主要問題是HCC或肝功能失代償的風險。我國臺灣的獨立佇列研究顯示，NUC停藥組和長期治療組的肝硬化患者HCC累積發生率相當，即使根據治療前特徵進行傾向性評分匹配後亦是如此。

2.4 停用NUC後增加HBsAg轉陰率

對於HBsAg水平相對較低(尤其是＜100 U/mL)的HBeAg陰性患者，停用NUC可能是誘導停止治療後HBsAg消失的無限期治療的替代方案。研究顯示，在NUC停藥後持續應答的患者中，HBsAg降低/轉陰最多，在復發但未再治療的患者中HBsAg降低/轉陰較少，在復發並再治療的患者中HBsAg降低/轉陰最少。這種現象可能是由於抗病毒治療長期抑制病毒使T淋巴細胞功能恢復，可能導致有效的HBV特異性T淋巴細胞和自然殺傷細胞應答，以應對病毒抗原血癥再發。因此，研究對復發患者再治療的最佳時機/策略非常重要，這樣才能既不影響病毒的免疫清除，又能確保患者的安全性。

3NUC長期治療的推薦意見

3.1 NUC長期治療的優勢

病毒複製是肝損傷和疾病進展的主要驅動因素，當獲得對HBV複製的長期抑制時，疾病進展和肝功能失代償的風險就會降低。長期NUC治療可以改善肝臟組織學(壞死和纖維化)，甚至可能逆轉已存在的肝纖維化或肝硬化，預防或延緩疾病進展，提高HBV相關肝病患者(包括肝硬化﹑失代償期肝病以及慢加急性肝衰竭)的生存率。研究顯示，長期NUC治療可透過持續抑制HBV DNA恢復HBV特異性T淋巴細胞功能，使得cccDNA以及HBsAg顯著下降。因此在長期NUC治療的基礎上序貫/聯合聚乙二醇干擾素α(PEG-IFNα)可持續抑制HBV DNA，恢復患者細胞免疫功能從而獲得HBsAg清除。

3.2 停止NUC治療的風險

許多研究試圖探索HBeAg陽性/陰性CHB患者停止NUC治療的最佳時機及安全性。一項單中心佇列研究納入132例接受NUC治療的HBeAg陽性CHB患者，42例受試者中，有9例(21%)在HBeAg血清轉換後至少6個月的鞏固治療後停止了NUC治療，只有2例患者在停藥後有持久的病毒學及血清學應答，這表明在大多數CHB患者中，NUC誘導HBeAg血清學轉化是暫時的，無論是否發生HBeAg血清學轉化，長期NUC鞏固治療似乎是必要的。比利時的一項佇列研究顯示，62例HBeAg陽性CHB患者在NUC治療獲得HBeAg血清學轉化後，鞏固6個月以上停止NUC治療，其中有30例出現復發，停止NUC治療導致2例患者因肝臟相關疾病死亡。一項我國香港的研究顯示184例患者接受ETV治療3年，停藥1年的病毒學複發率為91.4%，其中71.8%發生在第24周，治療前HBeAg陽性的患者獲得HBeAg轉換後停藥複發率顯著低於治療前HBeAg陰性患者的病毒學複發率。一項對342例我國臺灣患者的研究表明，停用TDF的患者比停用ETV的患者病毒學和臨床複發率顯著升高，並且TDF治療組臨床復發往往更為嚴重。一項研究計算出TDF治療與鞏固治療的最佳持續時間分別為144周和108周。

3.3 聯合干擾素的治療策略有助於NUC安全停藥

一項對252例ETV治療患者的回顧性研究表明，在HBeAg陽性患者中，HBV復發的風險隨著年齡≥40歲和治療結束(EOT)HBsAg水平≥1000 IU/mL的增加而增加。在HBeAg陰性患者中，同時滿足年齡＜55歲和EOT時HBsAg水平＜150 IU/mL，其VR顯著下降，這可能是指導HBeAg陰性患者停止NUC治療的替代指標。薈萃分析表明，當EOT的HBsAg＜100 IU/mL時，無論初始HBeAg狀態如何，停藥12個月的VR在9.1%~19.6%，而且HBeAg陰性患者停藥後39個月的HBsAg清除率為21.1%~58.8%。因此，APASL NUC停藥指導意見提出了選擇合適的患者實施從NUC轉換為或在NUC基礎上加用PEG-IFNα治療來持續降低HBsAg滴度的策略，逐步達到HBsAg消失的“功能性治癒”，以實現NUC安全停藥。對於HBsAg＜3000 IU/mL的NUC治療患者，加用PEG-IFNα治療可提高HBsAg轉陰率，並允許更多患者停止NUC治療。對於HBsAg水平相對較低(尤其是＜100 IU/mL)的HBeAg陰性患者，停用NUC可能是誘導停止治療後HBsAg消失的無限期治療的替代方案。對於HBsAg≥3000 IU/mL的患者，繼續NUC治療可能是更好的選擇。對於符合NUC停藥標準的患者，NUC停藥後仍有較高的機率出現VR或臨床復發。

4預測病毒學和生化學復發臨床指標

復發預測指標是對停藥標準的重要補充，可避免雖符合NUC停藥標準但仍有較高復發風險的患者停藥。較長的持續治療時間，尤其是較長的鞏固期將降低復發風險。最佳鞏固治療時間仍不確定，不同指南為1~3年。此外，TDF停藥後的復發時間顯著早於ETV停藥後患者。基線血清HBV DNA＜2×10⁵IU/mL可預測NUC停藥後的持續應答。從開始治療到血清HBV DNA檢測不到的持續時間短於12周，預示著HBsAg血清清除。NUC停藥後1個月，血清HBV DNA載量的快速出現可作為未來VR或CR的快速預測因子。

APASL NUC停藥指導意見還列舉了其他的預測標誌物。有新的資料表明，在停止治療時較低的乙型肝炎核心相關抗原(HBcrAg)、HBV RNA水平與疾病復發顯著減少相關，而抗-HBc＜100 U/mL有較高的復發風險。

4.1 HBcrAg

有研究探索了EOT時HBcrAg是否與不同臨床結局相關。有研究表明，較高的HBcrAg水平與臨床復發風險增加相關，每增加1 log U/mL時風險比(HR)增加1.48(95%CI：1.20~1.83)(P＜0.000 1)。然而，來自中國香港的資料顯示，在114例EOT時HBsAg水平＜200 IU/mL的ETV治療患者中，EOT時HBcrAg水平與病毒學復發無關。總之，HBcrAg能否作為確定NUC停藥的良好指標仍不確定，尤其是它如何補充HBsAg來預測臨床或病毒復發的，需要進一步研究。

4.2 HBV RNA

血清HBV RNA是HBV複製的另一種潛在標誌物，即使在NUC治療後也可檢測到。有學者收集了33例接受不同NUC方案的CHB患者，發現在EOT時可檢測到HBV RNA的21例(63.6%)患者的病毒學復發風險更高。另有研究顯示，治療5年後，納入的23例患者中僅17%可檢測到HBV RNA。EOT時可檢測到HBV RNA的所有患者均發生重度肝炎復發。最近的一項研究顯示，HBV RNA水平與病毒學復發呈正相關，在EOT時HBsAg＜200 IU/mL的114例ETV治療患者中，與HBV RNA低水平的患者相比，HBV RNA≥44.6 U/mL與病毒學復發風險增加相關，HR為2.96(95%CI：1.78~4.93)。

4.3 抗-HBc

較低的抗-HBc水平(＜100 U/mL)與較高的臨床復發風險可能相關。有研究入組了82例接受ETV治療的患者，3例患者的抗-HBc＜100 U/mL，3例患者在停用NUC後均迅速出現臨床復發。有研究入組了100例接受不同NUC治療方案的患者，在13例抗-HBc＜100 U/mL的患者中，隨訪4年後臨床復發達到85%。然而，一項前瞻性佇列研究入組了100例接受ETV或TDF治療的患者，其資料不支援這種相關性。由於結果相互矛盾，需要更多的資料來證實抗-HBc在指導NUC停藥中的臨床作用。

5CHB患者停用NUC後應密切隨訪

停藥後規範隨訪對於減少疾病復發時肝衰竭的發生非常重要。隨訪是否有效取決於檢測HBV DNA和肝功能的頻率。APASL NUC停藥指導意見建議：對於已停藥的HBeAg陽性和HBeAg陰性患者，至少在12個月之內，應每1~3個月檢測1次。達到HBeAg血清學轉換的患者停用NUC後，病毒學和生化學復發的機率低於HBeAg陰性患者。因此，此類患者停藥後的隨訪可相對寬鬆。同時應每3~6個月複查HBeAg，因有資料提示部分患者可從抗-HBe陽性逆轉為HBeAg陽性。治療前HBeAg陰性患者在停藥後應密切隨訪。由於停用NUC(ETV除外)後前3個月內複發率較高，因此，建議在停藥最初3個月內每個月複查ALT和HBV DNA，此後至少每3個月複查1次直到1年。鑑於ETV治療患者停藥後復發較晚，可在ETV停藥6個月之後開始強化隨訪。隨訪的目的在於早期發現生化學復發或臨床復發，重新開始治療以預防肝功能失代償或肝衰竭。

最後，CHB患者停用NUC其實是一個包括停藥前評估、實施停藥、預測復發、停藥後隨訪和停藥後再治療等多個階段的動態綜合診療過程。目前各CHB防治指南所推薦的停藥標準仍存在一定的侷限性。對於有高復發風險的患者，仍然需要延長鞏固療程或者長期服藥，以避免出現停藥後復發，導致肝病進展、暴發性肝衰竭甚至死亡。未來，在確定CHB患者能否停用NUC的臨床標準、停藥策略、預測病毒學和生化學復發的臨床指標、隨訪策略、再治療的標準等均需要進一步的研究，以更好地完善NUC停藥指導意見。

首都醫科大學附屬北京佑安醫院

任姍譯, 鄭素軍審校

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