第二屆中國血液學科發展大會（CASH 2022）於2022年1月14-16日以線上形式隆重召開，會議設立多個專題論壇，圍繞我國血液學各領域的熱點、難點和痛點進行深入探討。在15日下午“出凝血疾病”專題論壇中，中國醫學科學院血液病醫院/血液學研究所張磊教授總結了2021 ASH會議中有關原發免疫性血小板減少症（ITP）、血友病等出凝血疾病的最新研究成果，醫脈通將主要內容整理如下。
TPO時代，脾切除術治療ITP是否必要？
在過去以丙種球蛋白和激素為ITP主要治療藥物的時代，脾切除術是ITP治療的重要方法，佔據非常重要的地位。隨著抗CD20單抗和血小板生成素受體激動劑（TPO-RAs）等大量新型藥物的出現，脾切除術是否依舊適用？法國一項多中心回顧性研究的結果回答了這個問題。該研究結果顯示，依然有多數患者需要進行脾切除，平均切脾年齡為43.3歲，中位隨訪期39.2個月。研究結果顯示，144例患者（77.8%）起始有效，23例患者（12.4%）隨訪期間復發，總體持續有效率65.4%，切脾無效後複用TPO-RAs的患者有效率62%（13/21）。該研究支援脾切除在ITP治療中的重要地位，尤其是對難治ITP有效，脾切除後復發的患者可再次嘗試TPO-RAs治療。
慢性ITP患者的二線治療成本－效益如何？
國內外不僅僅關注ITP患者的預後，也逐漸開始重視ITP的治療成本。一項研究透過構建Markov模型，從成本-效益分析角度探究ITP患者二線治療最經濟有效的方式。該研究計算了患者所有治療費用包含全部手術費、併發症治療費等，使用質量調整生命年（QALYs）計算有效率，使用增量成本效果比（ICER）分析成本-效益。
研究結果發現，最經濟有效的治療方式為脾切除術-利妥昔單抗治療-TPO-RAs治療（5#方案），雖然該方案與ASH推薦治療順序不符，但確實是成本效益最佳的治療方案，花費$339.250/QALY。早期使用TPO-RAs將會大大增加患者支付負擔。張磊教授也表示，從患者意願角度分析，即使早期脾切除術能獲得最佳成本-效益，但是大多數患者更願意接受口服藥物，而不是脾切除術。
ITP患者能否接種新冠疫苗？
在全球新冠疫情大流行背景下，ITP作為一類獲得性自身免疫性出血性疾病，能否接種新冠疫苗是多數ITP患者關心的問題。一項多中心回顧性研究，納入了2020年12月至2021年3月曾接種新冠疫苗的117例ITP患者，其中89%患者接種的是mRNA疫苗。該研究中，首劑疫苗後29%的患者發生血小板增加（32/109），39%的患者血小板穩定（43/109），31%的患者血小板減少（34/109）；第二針疫苗後34%的患者發生血小板增加（24/70），25%的患者血小板穩定（25/70），30%的患者血小板減少（21/70）；首劑後19例患者發生ITP惡化（17%），第二針後14例患者發生ITP惡化（20%）。
結果顯示，ITP患者在接受新冠疫苗後可能會發生血小板減少加重，但對挽救治療效果較好。該研究結果支援ITP患者接種新冠疫苗，但是對於ITP患者，特別是脾切除術後或難治性ITP患者需要積極進行疫苗監測。
ITP患者停用TPO-RAs後能否獲得持續緩解？
法國一項全國多中心的前瞻性、干預性II期臨床研究（STOPAGO研究），評估了ITP患者停用TPO-RAs的持續緩解率。研究發現，在慢性持續性ITP患者停用TPO-RAs後，可以維持一半以上的持續緩解率，中位復發時間為8周。該研究支援慢性持續性ITP患者在治療達到穩定CR，至少8周之後，可以逐漸減少TPO-RAs劑量。
其他治療ITP的藥物研究進展如何？
其他藥物治療的研究也取得多項進展。國內一項開放、多中心、隨機對照的II期臨床研究發現，低劑量他克莫司聯合大劑量地塞米松（HD-DXM）一線治療成人ITP安全有效，比HD-DXM單藥治療早期緩解率更高（14天早期緩解率 76.4% vs 55.9%，p=0.001），治療失敗率明顯降低（19.4% vs 38.2%，p=0.0014），血小板反應更持久（6個月持續反應[SR] 65.3% vs 42.6%，p=0.007）。所以，低劑量他克莫司聯合HD-DXM是成人ITP患者的治療新選擇。
國內另一項開放、多中心、隨機對照II期臨床研究結果顯示，全反式維甲酸（ATRA）聯合低劑量利妥昔單抗（LD-RTX）較LD-RTX單藥治療顯著增加了耐藥/複發性ITP患者的緩解率和持續緩解時間（總緩解率[ORR] 80.4% vs 58.9%，95%CI 0.07-0.36），為激素耐藥或複發性ITP患者提供了一種治療新選擇。
此外，BTK抑制劑Rilzabrutinib作為首個口服、可逆、共價的BTK抑制劑，能夠靶向ITP患者的免疫調節通路而不改變血小板聚集。一項Rilzabrutinib治療復發難治（R/R）ITP患者的I/II期研究中，共納入60例既往經過≥1次治療的R/R ITP患者，結果顯示，Rilzabrutinib 400mg bid治療R/R ITP患者安全性良好，具有持久且顯著的血小板反應。
艾美賽珠單抗能否為血友病A（HA）患者帶來獲益？
為比較使用艾美賽珠單抗治療HA（Emi-HA）患者與輕型HA（MHA）患者的凝血潛能和出血特徵，一項研究納入了64例Emi-HA患者和15例MHA患者，收集患者出血事件和凝血潛能的臨床資料，分析兩組突破性出血患者的臨床特徵。研究結果顯示，有無突破性出血經歷的Emi-HA患者在年齡、治療期、凝血潛能、預防方案等方面均無顯著差異。與MHA患者相比，Emi-HA患者的凝血潛能和出血特徵無顯著差異，但MHA患者的治療時間和住院時間更長，需要更高劑量的藥物。
另一項來自加拿大的研究對接受艾美賽珠單抗治療HA患者的安全性和有效性進行了研究分析。研究共納入73例至少接受過一次艾美賽珠單抗治療的HA患者（64例為重度，7例為中度，2例為輕度）。研究結果顯示，59例（80.8%）Emi-HA患者未記錄出血。有記錄出血的14例（19.2%）患者中，有8例患者為關節出血，7例患者為自發性出血。該研究結果與既往分析Emi-HA長期療效和安全性的結果一致。
目前血友病治療方案是否安全？
ATHN 7研究是一項涉及26個美國血栓止血協作中心的縱向、前瞻性佇列研究，該研究納入391例不同程度的HA或HB（血友病B）患者，79.1%的患者採用連續預防治療，其餘19.6%的患者接受偶發性治療。在391例患者中，共報告了14例不良事件，多數是注射部位紅腫和皮疹（9/14，64.2%），均來自接受艾美賽珠單抗注射的患者，2例患者使用艾美賽珠單抗時發生出血、瘀斑，有2例使用艾美賽珠單抗的患者被確診為惡性腫瘤，但均未發現與治療相關，1例患者因使用標準半衰期重組凝血因子濃縮物出現過敏反應。
抗凝治療進展回顧
VTE和腫瘤患者的抗凝治療進展
一項來自法國的回顧性研究（ASH 670）分析了發生過靜脈血栓栓塞（VTE）和活動性癌症患者的抗凝治療模式和結果。研究共納入了法國39023例使用低分子量肝素（LMWH）、維生素K拮抗劑（VKA）或直介面服抗凝劑DOAC（阿哌沙班或利伐沙班）的VTE和惡性腫瘤成年患者。研究結果顯示，VTE和腫瘤患者大多使用LMWH進行抗凝治療（81.42%），且多伴有轉移性疾病。相較於其他藥物治療，患者使用LMWH治療的中位療程最短（3.84個月）。VTE相關的臨床事件發生率仍然很高，提示在VTE領域仍存在未滿足的醫療需求。
利伐沙班治療靜脈血栓栓塞進展
利伐沙班在門靜脈血栓形成（PVT）、腸繫膜靜脈血栓形成（MVT）和脾靜脈血栓形成（SpVT）等內臟靜脈血栓形成（SVT）的治療中起著至關重要的作用。為分析利伐沙班在SVT急性期治療中的安全性和有效性，RIVASVT-100研究（ASH 671）共納入了100例≥18歲的初診PVT/MVT/SpVT患者，給予利伐沙班藥物治療。在隨訪的3個月中，3例失訪，2例（2.06%）有主要出血事件，均為胃腸道出血，3例（3.09%）出現臨床相關非主要出血（CRNMB），1例（1.0%）因其他原因死亡。在利伐沙班治療期間有2例（2.06%）SVT復發，其中1例為轉移性實體瘤患者。所以，利伐沙班用於非肝硬化患者SVT急性期治療安全有效。
總結
張磊教授總結了2021 ASH會議上大量出凝血疾病相關的研究，分析了TPO-RAs時代，脾切除術的優勢和地位，也分享了TPO-RAs、艾美賽珠單抗等多項藥物的最新進展，為血液疾病和其他疾病的診療提供了最新的理論和資料支援。
張磊 教授
- 醫學博士、主任醫師、博士生導師
- 中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）副所院長
- 血液系統疾病國家臨床研究中心副主任
- 實驗血液學國家重點實驗室副主任
- 止血與血栓診療中心副主任
- 中國醫學科學院基因治療重點實驗室主任
- 天津市血液病基因治療重點實驗室主任
- “協和學者”特聘教授
- 首屆“津門醫學英才”
