在剛剛結束的2022年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（2022 ASCO-GI）上，多項重磅研究更新了隨訪資料。KEYNOTE-590作為首個在晚期食管癌中證實一線免疫聯合化療可以帶來顯著生存獲益的III期臨床研究，在此次會議上率先公佈了2年生存結果：中位隨訪34.8個月，在所有患者中，帕博利珠單抗聯合化療組的24個月總生存（OS）率為26.3%，而化療組為16.1%。亞組分析顯示，PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌（ESCC）患者獲益更大，死亡風險降低41% (HR 0.59; 95% CI, 0.45-0.76)[1]。
圖1 全人群OS分析結果
KEYNOTE-590研究在2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）上首次公佈的隨訪10.8個月的中期分析結果顯示，帕博利珠單抗聯合化療一線治療區域性晚期或轉移性食管癌（鱗癌、腺癌和SiewertⅠ型食管胃結合部腺癌），可分別降低整體人群和ESCC人群的死亡風險27%和28%[2]。2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上釋出的中國人群資料分析結果顯示，帕博利珠單抗聯合化療降低整體人群49%的死亡風險，在PD-L1 CPS≥10的亞組人群中，死亡風險更是顯著降低67%[3]。
2021年，基於KEYNOTE-590研究結果，帕博利珠單抗聯合化療方案已在國內外獲批用於不可切除區域性晚期或轉移性食管癌或胃食管結合部癌的一線治療，是全球和中國首個獲批一線治療晚期食管癌的PD-1。
此次KEYNOTE-590研究2年生存資料公佈將對食管癌的臨床決策有何影響？開展這類長期OS隨訪研究對於精準篩選免疫獲益人群有何重要意義？未來食管癌免疫治療的發展趨勢是什麼？【醫脈通】特別邀請北京大學腫瘤醫院魯智豪教授就以上問題發表個人觀點。
專家簡介
魯智豪
- 北京大學 腫瘤學博士
- 美國Johns Hopkins醫院 腫瘤學博士後
- 北京大學腫瘤醫院 消化腫瘤內科 主任醫師、教授、博士研究生導師
- 《腫瘤綜合治療電子雜誌》編輯部主任
- 2020年“人民好醫生.金山茶花計劃”傑出貢獻獎（食管癌領域）
- 2019年北京市醫管局“青苗”人才計劃
- 北京癌症防治學會食管癌專委會副主任委員
- 北京癌症防治學會食管癌青年委員會主任委員
- 中國抗癌協會腫瘤精準治療委員會青年委員
- 中國抗癌協會食管癌專業委員會青年委員
- 主要從事消化道惡性腫瘤的藥物治療和綜合治療，包括晚期食管癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌和神經內分泌腫瘤等的化療、分子靶向治療和免疫治療等。作為主要研究和參與人員，參加國際及國內多中心新藥臨床研究數十項。
食管癌一線免疫治療首個長期生存資料出爐
為臨床決策提供重要依據
魯智豪教授：晚期食管癌整體的治療目標是儘可能達到高質量的長期生存，但是既往單純化療很難實現這一目標。今年ASCO-GI公佈的KEYNOTE-590研究長期生存資料令人振奮，帕博利珠單抗聯合化療一線治療ESCC患者的2年OS率達到27%，而化療只有17%。在CPS≥10%的ESCC患者中，2年OS率更高，接近30%，2倍於化療。另外從KEYNOTE-590、KEYNOTE-181此前公佈的中國亞組分析結果來看，中國人群的獲益均優於全球人群，相信在長期生存獲益上中國人群資料也會更優。
圖2 亞組OS、PFS分析結果
KEYNOTE-590研究證實免疫聯合化療可以給患者帶來明確的長期生存獲益，對於食管癌的臨床實踐有著非常重要的指導意義。在臨床實踐中，臨床醫生應該與患者充分溝通，告知患者現有的循證醫學證據，包括療效，不良反應以及長生存資料等。同時結合患者的個體情況，選擇合適的治療方案。
開展長期OS隨訪研究
有利於更精準篩選免疫治療獲益人群
魯智豪教授：基於大規模Ⅲ期臨床研究結果，免疫聯合化療被批准用於晚期食管癌全人群。雖然這意味著所有患者都有機會從免疫治療中獲益，但是無疑與理想的精準治療存在一定差距。當前免疫治療的困境在於如何精準篩選人群，從真正長期獲益的人群中找到標誌物並進行驗證，還有很長的路要走。
KEYNOTE研究系列中有多個長期隨訪研究結果顯示，帕博利珠單抗單藥或聯合化療治療可為不同晚期實體瘤的部分患者帶來長生存。透過分析這些長期生存的人群的臨床病理學和分子生物學特徵，有望找到預測長期生存的有效生物標誌物，為篩選免疫治療優勢人群打下基礎。
根據KEYNOTE-181研究2019年公佈的資料，可以看到PD-L1 CPS≥10%的人群從免疫單藥治療中的獲益非常明顯。KEYNOTE-590研究中國亞組中，免疫聯合化療也顯示了同樣的趨勢，PD-L1 CPS≥10%的人群從中的獲益更多。因此PD-L1這一標誌物在臨床上得到了廣泛認可，我們在治療前、治療中和耐藥後，都會檢測PD-L1表達，為臨床治療提供參考。
免疫治療療效仍有很大提升空間
腫瘤免疫微環境或將成為突破口
魯智豪教授：雖然免疫聯合化療已經在晚期食管癌中取得了近30%的2年生存率，但我們仍然期待可以在未來取得更高的療效，不讓任何一個食管癌患者掉隊。我們知道，PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制並非直接殺傷腫瘤細胞，而是透過調節免疫微環境發揮抗腫瘤作用。因此，為提升食管癌免疫治療療效，免疫微環境是研究的重中之重。
在探索食管癌免疫微環境的過程中，我們發現同一個患者在化療前後的免疫微環境改變非常明顯。由於免疫微環境的改變，在治療期間PD-L1表達水平可能也會發生一定改變，進而影響免疫治療的效果。因此在治療過程中，我們應該動態觀察整個腫瘤免疫微環境的變化，找到真正可以預測免疫聯合化療療效的標誌物，這是未來需要解決的臨床問題之一。目前研究者還在小型的佇列研究中發現了一些與免疫治療效果相關的標誌物，如干擾素-γ訊號通路表達、外周血中性粒細胞和淋巴細胞比值等，還需要前瞻性臨床研究進一步確證。未來我們也應對食管癌微環境的動態改變進行更精細的分類，為調控微環境打好基礎。透過抗血管生成藥物、表觀遺傳藥物等調節微環境的藥物主動出擊，幫助PD-1/PD-L1抑制劑更好地發揮療效，從而讓更多患者從免疫治療中獲得更長生存。
除了調控免疫微環境，聯合治療也是未來的發展趨勢之一。目前只有免疫聯合化療在食管癌中取得了成功，未來還可以聯合靶向治療、放療或其他免疫治療，尋求1+1大於2的效果。如果說免疫治療是當前晚期食管癌治療基礎，那麼精準調控微環境和精準聯合治療一定是未來發展趨勢。
參考文獻
[1] Jean-Philippe Metges, et al. First-line pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in advanced esophageal cancer: Longer-term efficacy, safety, and quality-of-life results from the phase 3 KEYNOTE-590 study.2022 ASCO GI.
[2] Ken Kato, et al. Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients with Advanced Esophageal Cancer: The Phase 3 KEYNOTE-590 Study, ESMO 2020, LBA 8.
[3] Li Z, et al. First-Line Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Patients With Advanced Esophageal Cancer: China Subgroup Analysis of KEYNOTE-590, ASCO 2021 Abstract #4049.
[4] National Comprehensive Cancer Network. (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers , Version 1. 2022.
[5] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）食管癌診療指南[M]. 北京：人民衛生出版社，2021.
