佳節一過，又有很多人成為了浩浩蕩蕩的肥胖大軍中的一員。
眾所周知，肥胖是由於長期的熱量攝入超過能量消耗而導致的能量失衡。“五人行，必有倆胖子”就是目前全球人口的現狀，並且還有望進一步發展為“四人行，必有倆胖子”的局面。
肥胖已被證明與代謝綜合徵、心血管疾病、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎等疾病密切相關。因此，避免肥胖始終是過去、現在和未來的健康生活主旋律。
在小鼠和人類中，間歇性禁食和熱量限制飲食已被廣泛的研究證實是針對肥胖及其併發症的有效療法，它可以幫助減輕體重，治療非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、血脂異常和胰島素抵抗，甚至還可以延長動物壽命。
然而，在現實世界中，不到萬不得已（胖到生病住院），這種飲食策略通常需要強大的意志力與自律性（不過一般自律的人也不太可能是個胖子）。因此，對於大部人而言，長期在日常生活中做到“管住嘴”是個重大挑戰。
近日，發表在《Cell Reports Medicine》上的一項新研究中，來自美國聖路易斯華盛頓大學領導的研究團隊透過小鼠實驗表明，一種使腫瘤失去能量供應的實驗性抗癌藥物也能發揮禁食帶來的益處，從而減輕動物體重，改善代謝健康。
該研究團隊此前發現，肝細胞對葡萄糖剝奪的反應足以模擬間歇性禁食和熱量限制飲食對肝臟脂肪變性、肝臟炎症和胰島素抵抗的幾個關鍵治療效果，部分是透過誘導肝細胞自噬通量和抗糖尿病的成纖維細胞生長因子21（FGF21）的分泌。由於肝細胞葡萄糖轉運及其下游途徑可以接受藥物治療，因此，該團隊開始研究利用這一途徑對抗代謝性疾病的可能性。
L-精氨酸是人體非必需氨基酸，但它是癌細胞的關鍵能量來源。實驗性抗肝癌藥物ADI-PEG 20（聚乙二醇修飾的精氨酸脫亞胺酶）正在被研究作為多種癌症治療的潛在用途，除了肝癌以外，還包括肉瘤、乳腺癌和胰腺癌等。ADI-PEG 20能分解血液中的精氨酸，從而使癌細胞失去這個關鍵的能量來源。
當身體處於禁食狀態時，負責分解精氨酸的基因被大幅度上調，因此，他們想知道ADI-PEG 20能否模擬禁食的效果。
研究人員分別在一組遺傳肥胖型小鼠模型和一組高脂肪和高糖飲食誘導的肥胖小鼠中給予ADI-PEG 20。
給藥後，ADI-PEG 20似乎模擬了禁食產生的一些代謝和治療效果。藥物提高了動物胰島素敏感性、改善膽固醇水平、減少肝臟脂肪堆積和降低炎症。在遺傳性肥胖小鼠中，給藥的那一組比對照組小鼠體重減輕了25%左右。在高脂肪和高糖飲食誘導的肥胖小鼠中，也觀察到了藥物減輕體重的效果。
研究人員發現，ADI-PEG 20會促使細胞經歷自噬，這是細胞水平上的清理過程。經歷自噬的細胞燃燒自己的細胞廢物作為能量。在禁食期間，當沒有外源新能量時，細胞轉向自噬，以從內部獲得能量供應。
此外，研究人員不認為該藥物產生的代謝優勢來自體重變化。透過測量一系列指標，他們發現，代謝的顯著變化先於體重變化。
因此，這些資料引發了一種假設，即增加精氨酸分解代謝可以調節宿主的精氨酸狀態，從而在治療上指導能量代謝。
總之，這項研究證明全身性和肝細胞定向的精氨酸剝奪足以誘導適應性肝細胞禁食樣反應，並介紹了一種利用該途徑的現成藥物療法。
目前，ADI-PEG 20已經在臨床試驗中進行了測試，研究其在治療多種腫瘤方面的安全性和有效性，包括乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和肝癌。一般來說，代謝療法的副作用較少，比化療、放療甚至用於治療癌症的新型免疫療法更安全。
該研究通訊作者、兒科副教授Brian DeBosch博士說：“我們希望對該藥物進行臨床試驗，看看它是否能在超重或肥胖人群中產生類似的代謝益處和體重減輕效果。還有一個問題是長期服用該藥物是否安全。它不是像他汀類藥物那樣可以服用幾十年的小分子。這種藥物是一種蛋白質，因此隨著時間推移，患者可能會對其產生免疫反應。”
儘管如此，DeBosch仍然認為，在幾周到幾個月的時間裡，這種治療方法仍具有潛在的作用。
DeBosch補充說：“許多正在考慮減肥手術的肥胖患者必須先減輕體重，以使手術更安全。這類患者在手術前很難減掉10%的體重；而這種療法或許能幫助患者在手術前減重，從而減少手術期間和手術後併發症的風險。”
論文連結：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100498
