近日，美國FDA腫瘤卓越中心主任Pazdur再次發表文章，文章內容是討論——依據單一國家臨床試驗資料PD-1在美國上市條件。
Pazdur博士的言論為什麼是審批風向的前哨？
腫瘤學卓越中心的職能是進一步加強FDA對用於診斷、治療和預防癌症以及用於血液病和醫學成像的藥物、治療性生物製品的審查。
多年以來，人們形成了這樣一個共識：Pazdur博士為許多腫瘤藥物的成功開發鋪平了道路，去看看他任期內腫瘤藥物獲批數量與任期之初的對比就能瞭解。
早在2019年4月，他曾公開發言支援中國公司將低價PD-1/L1抑制劑帶入美國市場，透過市場競爭降低藥品價格，並進一步表示FDA可以根據在中國獲得的臨床試驗資料批准PD-1/L1抑制劑。
兩年之後，畫風突變。
2021年12月，Pazdur博士在接受媒體採訪時表示出了截然不同的觀點：他認為，利用單一國家臨床資料的上市申請存在問題，這與美國為增加臨床試驗患者多樣性所做的努力背道而馳。
而前文提到的2月4日的文章，進一步的強調了去年12月份的觀點。
文章釋出的時間節點也非常微妙，2月10日，FDA就將召開信達/禮來合作的PD-1藥物信迪利單抗上市申請的ODAC會議（腫瘤藥物諮詢委員會）。
看看其它專家的觀點，今年1月份，花旗銀行的會議中前FDA審評專家王亞平就國產PD-1單抗出海做了解讀：美國很有可能出於臨床資源和競爭格局的考慮，對PD-1單抗的審批收緊。
目前已經有四家國內藥企向FDA提交了PD-1的BLA申請，分別是信達生物、君實生物、康方生物和百濟神州。
信達生物達伯舒是最早申報的產品之一（2021年3月），已經確定在2022年3月會給出最終結果，申報的適應症是非鱗非小細胞肺癌，而目前美國上市的6款PD-1，5款都獲批了非小細胞肺癌；另外，其申報資料完全基於在國內進行的三期臨床資料，此前只有百濟神州的澤布替尼使用中國人群資料在FDA申請成功。
君實生物特瑞普利單抗同樣是最早申報的產品之一（2021年3月），由於獲得了突破性療法資格獲得滾動審評資格，申報的適應症是復發或轉移性鼻咽癌，目前美國尚無PD-1單抗獲批用於鼻咽癌的治療，君實是這個適應症的潛在First in class；君實的BLA基於POLARIS-02研究及JUPITER-02兩項研究的資料結果，雖然是全球多中心臨床，但預計大部分是以中國為主的亞洲患者資料。
康方生物派安普利單抗是國產第三家申報的產品（2021年5月），將在RTOP新政下進行審評，申報的適應症是三線治療轉移性鼻咽癌，康方這個適應症同樣是美國市場的潛在First in class；目前公司尚未披露這項BLA所依據的資料，市場有傳言猜測可能和信達一樣拿純國內試驗資料申報。
百濟神州替雷利珠單抗的BLA在2021年9月被美國FDA受理，最終日期在2022年7月12日，本項BLA申報的適應症是經系統治療後不可切除、複發性區域性晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌，雖然不是First in class，但依據的臨床入組患者由512例來自亞洲、歐洲和北美的11個國家或地區組成。
綜上可以判斷，信達生物的PD-1如果未能在FDA獲批，預計其他已申報的PD-1國產廠商受到影響衝擊大小的順序為：康方生物>君實生物>百濟神州。
以下附上Pazdur博士文章的全文翻譯（順帶劃重點）：
2022年2月10日，美國FDA的腫瘤藥物諮詢委員會(ODAC)即將召開來討論ORIENT-11，一項對比化療聯合PD-1單抗信迪利單抗和單獨化療——線治療轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床試驗。試驗已在中國完成，其方案設計、病人人口和統計分析與幾年前具有里程碑意義的檢查點抑制劑一線治療非小細胞肺癌試相似。這不是一個孤立的案例，這項申請反映了腫瘤領域越來越多的專案開發完全或主要基於來自中國的臨床資料，至少有25個申請計劃進行提交或正在被FDA審批。
上述試驗引發了關於來自單個國家的資料支援美國批准以及對美國人群適用性的質疑。20多年來，MRCTs國際多中心試驗被用來支援藥品上市註冊，其中美國入組患者佔比最高。過去十年，MRCTs中，中國入組患者比例較小，但明顯一致的，用來向美國監管機構提交註冊申請。MRCTs通常是大樣本、隨機試驗，用來快速評估藥品在不同區域間治療效果的一致性，並滿足不同區域監管的註冊要求。歷史上，亞洲國家在MRCTs中參與很低，因此其監管當局要求提供更多的資料並進行橋接試驗，這與1998年的ICH E5 指南檔案一致。橋接試驗是為了在新的區域註冊提供補充資料,從而允許將MRCT的結果外推到那個區域。不幸的是，歷史上亞洲國家MRCTs參與度低和過度依賴MRCT完成後的橋接試驗，導致新藥更晚提供給病人。因此過去20年中，亞洲國家提高了MRCTs參與度,從而替代橋接試驗。這種轉變伴隨著對全球腫瘤臨床實踐的快速的適應、加強臨床試驗基礎設施和與歐美類似的腫瘤醫療人員培訓。
ICH E5 檔案提供了框架去評估其他區域臨床資料內在和外在因素的可接受性和通用性。內在因素包括遺傳和生理變數，包括多樣性、偏瘦體重、器官功能障礙、病因差異、組織學和分子定義的疾病亞型，以及對治療反應的已知決定因素。外在因素包括可用的醫療實踐治療,包括支援性治療藥物作為後續的腫瘤治療，社會和文化決定因素如飲食，以及伴隨的草藥的藥物。根據這些因素的差異程度，監管方可以決定，無需進一步的研究，或者能要求進行橋接試驗，或者進行對照臨床試驗。
目前主要是中國患者的大量的註冊申請可能存在ICH E5檔案中沒有預見到的侷限性。除了上述潛在的差異在內在因素和外在因素,橋接試驗可能無法完全解決關於通用性的擔憂,因為橋接試驗規模更小且是非隨機，依賴於應答率或PD對比,而不是MRCT中使用的總生存率等終點。過去的幾十年，接受橋接試驗而不強制要求額外的對照試驗來確定安全性和有效性的審批靈活性通常應用在被證明是合理的幾乎沒有其他選擇、通常都滿足了未滿足的醫療需要。
當前許多憑藉中國臨床資料的申請，與之前進行的MRCTs並已經在美國獲批的產品是類似的，因此，並沒有滿足未滿足的醫療需要。這些產品大部分是免疫檢查點抑制劑;中國CDE批准了超過100個此類機制的IND。針對單一國家資料的可接受性和對其他國家人口的普適性，監管的靈活程度應當與藥物的創新相平衡。其他決定單一國家資料的申請是否可接受、以及是否有必要進行橋接試驗的因素,包括試驗和美國已批准藥物終點是否類似、試驗人群的規模、以及美國和外國的疾病流行率對比。例如，更大程度的監管靈活性可能會應該在亞洲更常見的疾病的大型臨床試驗中，比如肝細胞癌或鼻咽癌，特別是如果總體生存率能夠有所改善。
單一國家試驗缺乏針對美國各個民族和種族的代表性，尤其是服務水平不足的群體。臨床申辦方應該採取前瞻性措施,以確保臨床病人能夠代表最終使用產品的美國人群。既然單一國家試驗具有和美國人群不同的民族和種族，因此需要額外的資料去證明對美國人群的普適性。
美國和其他國家監管機構之前的互動程度也對來自該國家的註冊申請有影響。過去參與MRCTs的程度也會對試驗和資料的可信度提供更多信心。由於當下臨床現場檢查不能完全記錄資料質量和多中心研究的異質性，先前參與的MRCTs和以前報告的資料完整性的挑戰可能是確定需要進一步試驗的因素。
2017年，ICH 提供了額外的指導檔案 E17, 討論了使用MRCTs的並行全球註冊策略。E17 建立在 E5 的原則基礎上，反映了一個正在形成的共識，即國際多中心試驗優於單一國家試驗。MRCTs更有效的促進了藥物開發,避免重複，允許更早創新,加強基礎設施建設，儘早建立新的治療標準可能會影響後續藥物開發。
E17 說明了具體國家所關注的內在和外在因素的問題應該在MRCT前的探索期就處理好。MRCTs要求在一個前瞻性的方案中體現對全人群的治療效果。包含來自不同國家、民族和種族、及其內在和外部差異因素的試驗人群,能夠在一個試驗中評估藥品療效的一致性,而不是交叉比較在不同的時間進行不同的方案的試驗。這種交叉評估通常缺乏對提前假設的統計學支援，通常是描述性或者是圖形化的,例如森林圖分析(forest plots)。即使疾病有在一些地理區域和在其他領域的代表性明顯減少,MRCT試驗也可以根據區域大小和疾病流行情況按比例分配患者。對具有相似特徵的國家或地區的綜合分析共享內在和外在特徵的群體可能會揭示差異效應並提出假設在後續的藥物開發中進行測試。
許多基於中國資料尋求美國註冊的申辦方並沒有事先和FDA進行監管會議溝通。在中國進行的試驗使用的對照組不能夠代表美國的標準療法,並在更先進療法獲批且廣發使用的地區難以入組。通常情況下，在試驗開始的時候，這些先進療法在中國尚未得到批准;但是，他們可能隨後在試驗登記期間獲得批准。美國FDA腫瘤卓越中心發起並主導的多國同步平行審評計劃( Project Orbis)允許同時向多個國家提交監管申請，可以幫助解決這一延誤。
真正的橫跨全球藥物開發和監管協調的所謂困難之水的橋(bridge over so-calledtroubled waters)將是MRCTs,而不是單一國家試驗。MRCTs可以透過提供支援、歡迎更多的參與度低的區域例如拉美和非洲來加強。這種更大的多樣性可能提供額外的來幫助美國解決藥物開發中種族和少數民族的代表性不足的問題。更多的國家參與MRCTs將提供一個框架建立經驗和對證據的信任以支援應用，可能建立持久的在病人，醫護人員和不同國家的監管機構之間的橋樑，從而在加快未來的進步。
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