小分子和聚烯烴中脂肪族C-H鍵透過自由基鏈轉移的多樣化反應
文章出處：Timothy J. Fazekas, Jill W. Alty, Eliza K. Neidhart, Austin S. Miller, Frank A. Leibfarth, Erik J. Alexanian. Diversification of aliphatic C-H bonds in small molecules and polyolefins through radical chain transfer. Science 2022, 375, 545-550.
摘要：有選擇性地將不同功能引入碳氫化合物的能力在小分子和聚合物的合成中都具有重要價值。在此，作者報道了一種利用自由基鏈轉移實現脂肪族C-H鍵多樣化的方法，該方法在溫和的加熱條件下使用易於製備的O-烯基羥肟酸試劑，有利於小分子和聚烯烴的一系列具有挑戰性的或以前未開發的脂肪族C-H鍵的功能化。這個廣泛的反應方法使得聚烯烴的功能化成為可能，而聚烯烴之前常被當作塑膠垃圾進行處理。此外，利用C-H鍵將離子官能團化學選擇性地修飾於支鏈聚烯烴上，可使材料從熱塑性轉化為具有高價值聚烯烴離聚物的拉伸效能的韌性彈性體。
直接將不反應的脂肪族C-H鍵轉化為有用的功能是一種流線型和可持續的方法，可以從現成的化合物中獲取具有增強效能的複雜分子和材料。類藥物分子的後期多樣化，即對複雜底物進行選擇性修飾以改變其功能，已成為一種強大的策略，可以獲得新的先導化合物用於藥物化學和構效關係研究，而無需從頭合成。儘管取得了重大進展，但仍迫切需要新的脂肪族C-H多樣化方法，以底物作為限制試劑，促進小分子底物的位點選擇性以引入一系列的理想功能。
據估計，塑膠在一次使用後就失去了95%的經濟價值。具體來說，支鏈聚烯烴佔全球生產的聚合物的> 35%，但在機械再加工或聚合物功能化過程中會發生有害的斷鏈事件，這降低了它們的熱機械效能，並導致它們的回收率較低(在美國為< 5%)。開發合成方法，在使用後的支鏈聚烯烴上透過修飾引入所需的功能，將導致從單流或混合塑膠垃圾中獲得性能優越的熱塑性塑膠。透過這種方法方法實現的新材料可以作為現有石化資源中高價值材料的可持續替代品，從而成為聚合物升級迴圈利用的一個例子。
目前，存在一些脂肪族C-H鍵的轉化，用於類藥物分子和聚合物商品的後期多樣化，但大多數的方法要麼使用附近的指導基團來控制反應位點的選擇性，要麼涉及混雜的反應中間體，限制了這些方法的應用範圍。使用底物作為限制試劑的一個值得注意的例外是在脂肪族C-H官能團化中使用高價過渡金屬-氧配合物，但由於使用了高氧化性的中間體，這種方法受到了底物範圍的限制。銠催化C-H鍵的分子間烷基化或硼化作用也很發達，但烷基化對給體-受體重氮試劑的要求限制了整體的範圍，而貴金屬的使用限制了其在聚合物合成及功能化中的大量應用。由二氮嘧啶光化學或熱分解生成的單線態碳烯是聚合物交聯和生物聚合物光親和標記的一種有效的C-H功能化策略，但二氮嘧啶所需的取代模式和有限的官能團耐受性阻礙了其廣泛的應用。此外，幾種有價值的C-H轉化，如脂肪族C-H碘化和C-H甲基化，無論採用何種方法，仍受到限制。一種通用的脂肪族C-H功能化策略，即在複雜有機底物和聚合物商品的分子間轉化中選擇性地修飾引入多種功能，仍然是一個巨大的挑戰(圖1A)。
最近的研究表明，雜原子中心的自由基可以促進各種小分子和材料上未啟用的脂肪族C-H鍵的位點選擇性、分子間功能化，構成了金屬催化方法的補充策略。這些反應主要利用可調變的、以氮為中心的自由基的能力，從強的、未啟用的脂肪族C-H位點實現容易的氫原子轉移(HAT)。這些先前研究的一個關鍵缺點是需要氮的功能直接基團轉移，這極大地限制了透過HAT方法修飾的產品的多樣性。考慮到這一點，作者假設，將負責HAT的氮中心自由基的形成與鏈轉移步驟分離，將開啟適用於各種轉化的通用C-H多樣化的方法(圖1B)。作者確定O-烯基羥肟酸酯(化合物1)是一種理想的試劑，能夠形成活性氮中心自由基，同時也表現出足夠慢的鏈轉移動力學，使外部自由基在底物功能化方面優於它(圖1C)。作者假設，這種多功能的C-H多樣化戰略將包括許多重要的轉化，包括當前合成技術無法實現的轉化，並擴充套件到從複雜分子的後期C-H多樣化到使用後塑膠垃圾轉化為功能性聚烯烴的應用等領域。
圖1
作者最初的研究表明，易於獲取、耐貯存的O-烯基羥肟酸酯(化合物1)具有多功能性，可使一系列小分子的分子間脂肪族C-H多樣化(圖2)。化合物1促進的C-H功能化僅在溫和加熱下(70 oC)或可見光照射下進行，而不需要外源性引發劑，這是該方法的一個有利方面。利用10種不同的捕集劑，成功地實現了以底物為限制劑的環辛烷C-H多樣化，產率優良，建立了廣闊的方法範圍(化合物2-11)。實用的分子間脂肪族C-H碘化為一系列具有挑戰性的C-H轉化奠定了基礎。儘管現有的方法可用於這些反應，但使用底物作為限制試劑的例子仍然相當罕見；通常，烷烴需要大量過量(> 5倍當量)，並經常作為反應溶劑。此外，就可獲得轉化的多樣性和從小分子到使用後廢物的可行底物而言，目前還沒有任何可用於脂肪族C-H功能化的方法可以與本文所展示的方法的底物範圍相匹敵。雖然作者的目標是許多有綜合價值的C-H轉化，但可以很容易地設想使用其它自由基的其它過程。
接下來，作者將C-H多樣化應用於幾個代表性的小分子底物。利用底物作為限制試劑(化合物12-22)，多種環烷烴和直線型烴可以有效地反應。由龐大的N-tBu醯胺基控制的空間選擇性有利於活性較強的二級C-H位點，而不是活性較弱的三級C-H鍵，這通常是C-H功能化反應最活躍的位點(化合物14-16，19-22)。相比之下，之前透過HAT光催化實現C-H多樣化的努力更傾向於三級C-H鍵的功能化；這種三級C-H鍵的選擇性功能化也是使用硫酸鹽自由基的HAT反應的特徵。氣態甲烷結構中不反應的C-H鍵的轉化對於任何C-H功能化都是一個相當大的挑戰。化合物1中母體醯胺的強N-H鍵(鍵能為110.7 kcal·mol-1)表明甲烷HAT反應是可行的(甲烷的C-H鍵能約105 kcal·mol-1)。在標準條件下，作者成功地對甲烷進行了(苯基四唑)硫代反應，得到的產物(化合物23)的產率為20% (相對於化合物1)。含有吸電子基團的功能化底物(化合物24-28)在區分亞甲基位點時表現出強烈的極性效應，首選吸電子基團遠端位點。從化合物1的反應機理來看，環己烷與d12-環己烷在kH/kD為6.4時進行C-H碘化競爭實驗，符合不可逆脂肪族C-H的HAT反應。此外，C-H(苯基四唑)硫代反應產生α-SPT苯乙酮副產物，這與圖1C所示的鏈轉移機理一致。這個方法的顯著的空間和電子指示的位點選擇性特徵，當與C-H轉化的底物寬範圍相結合時，使複雜分子的後期豐富的有價值的多樣性如下所述。
接下來，作者研究了幾種代表性天然產物和藥物衍生物的C-H功能化，以突出作者方法的底物範圍。金剛烷基底物的反應效率很高(化合物29-32)。與此底物之前的C-H功能化相比，布洛芬甲酯的苯基功能化提供了氟化和三氟甲基硫代化產物(化合物33和34)，分別為單一的區域異構體。萜類和類固醇天然產物-具有多個脂肪族C-H位點的複雜分子-功能化有利於(-)-氨溴化物的醚氧原子活化C-H位點α (化合物35和36)，而去氧雄酮的反應有利於A環C2位置的功能化(化合物37)，而醋酸轉雄酮的反應有利於B環氟化的單一異構體(化合物38)。相比之下，之前用Selectfluor對該底物進行的C-H氟化反應產生的烷基氟化合物大於7種，且沒有一種形成的烷基氟化合物的產率大於6%。最後，作者對萜類天然產物(+)鞏膜內酯進行了幾個C-H功能化，最活躍的A環亞甲基位點反應最有利(化合物39-45)。在每一種情況下，一個單一的區域異構體以高(> 10:1)的對映選擇性獲得了良好乃至優異的產率，包括C-H碘化，其碘化產物(化合物40)的產率幾乎為100%。因此，目前的方法為後期引入複雜分子中未啟用脂肪族位點的氟化基團提供了一個強大的工具，用於調節類藥物的吸收、分佈、代謝和排洩特性。
在後期多樣化方面，作者的方法的多功能性更有價值，罕見的C-H轉化容易獲得的功能化的化合物。作為鞏膜內酯高效碘化(產率> 95%)後的第二步，與Me2CuLi反應將正式的C-H甲基化產物(化合物46)作為一個單一的對應異構體，產率良好，該反應提供了一個兩步法的策略，該策略透過未啟用的脂肪族C-H鍵的分子間甲基化來研究“魔術甲基”效應。另外，鐵催化的化合物40與PhMgBr交叉偶聯生成C-H芳基化產物(化合物47)；該底物之前的C-H芳基化需要使用超化學計量的(+)-鞏膜內酯。使用B2cat2硼化化合物40，然後進行酯交換，得到化合物48作為一個單一的產物，這是另一個使用底物作為限制試劑的轉化非常有限的先例。最後，銅催化化合物40與伯烷基胺交叉偶聯得到C-H胺化產物化合物49，構成正規脫氫烷烴-胺偶聯反應。其它吸引人的C-H轉化也很容易設想利用苯四唑碸基的多功能性，這可以很容易地從化合物45中獲得。
圖2
作者設想，這種多功能的C-H多元化戰略可以開啟許多支鏈聚烯烴的轉化。商用的聚烯烴功能化方法透過高能自由基過程進行，選擇性地提取支鏈聚合物中的叔C-H鍵，導致在β-斷裂過程中降低其熱機械效能。作者假設，HAT的高區域選擇性有利於亞甲基位置，透過消除反應過程中三級自由基的形成，可以防止聚合物鏈的斷裂，並且這種方法的普遍性可以獲得一系列具有極性官能團的支鏈聚烯烴。這種極性聚烯烴，無法使用傳統的Ziegler-Natta或茂金屬催化，提高了介面的附著力，併為控制聚合物的解構提供了場所。線性低密度聚乙烯(LLDPE，選擇Dow DNDA-1081)作為支鏈聚烯烴模型(熔點為122 oC，每1000個碳有36個支鏈)。作為引入與早期過渡金屬催化劑不相容的極性官能譜的典型轉化，在均相條件下(氯苯中130 oC)，化合物1的LLDPE氰化反應有效地進行了亞甲基位點的選擇性，並沒有出現可識別的鏈斷裂，該結果經尺寸排除色譜(SEC)和各種一、二維核磁共振(NMR)技術證實(圖3A)。透過還原聚(1,4-丁二烯)得到的窄分散性PE (NÐPE)獲得了更精確的選擇性分析。SEC色譜圖在功能化前後幾乎完全相同，表明聚合物功能化過程中沒有出現鏈斷裂或長鏈分支(圖3C)。相比之下，使用過氧化二異丙基作為自由基引發劑代替化合物1的類似氰化反應沒有產生功能化，而且降低了聚合物的分子量。所有聚合物功能化的目標最大為10 mol.%重複單元修飾以新增官能團，同時保持材料有益的半晶性質。
除了聚烯烴氰化，在LLDPE上修飾了氟、溴、碘、三氟甲基硫醇、噻吩、疊氮和(苯基四唑)硫醇基團，證明了這種方法的多功能性。在這些聚烯烴碳氫轉化中，有幾種可以提供用其它方法無法得到的產物。為了進一步擴充套件範圍，C-H氰化、噻吩化和碘化在互補底物上成功進行，包括高結晶高密度PE (HDPE)、支鏈的LDPE(每1000個碳有41個支鏈)、包裝形式的工業廢棄PE (PIPE)殘餘物、以及從PE泡沫包裝中獲得的使用後的廢棄PE (PCPE) (圖3B)。此外，等規聚丙烯(每1000個碳有500個支鏈)的噻吩化反應成功進行，沒有出現明顯的鏈斷裂，證明了該方法對這些韌性和高支鏈的熱塑性塑膠的價值。值得注意的是，即使氧化副產物和/或新增劑在PCPE中未定義的混合物中，功能化也能有效地進行，紅外和1H-NMR譜表明，這表明該方法對塑膠垃圾中常見雜質的容忍性。
透過這種通用的方法，聚烯烴具有多種功能，這為替代當前的高價值塑膠提供了機會，並利用使用後的垃圾作為起始材料，創造新的塑膠。像SURLYN這樣的聚烯烴離聚物是一種高價值的透過離子交聯增韌的熱塑性塑膠，應用範圍從結構粘合劑到離子導電膜。然而，SURLYN是透過丙烯酸和乙烯的自由基共聚合成的，這限制了聚合物結構為高度支鏈的微觀結構，阻止了α-烯烴作為共聚物的使用，並將官能團的性質限制在羧酸鹽上。這些限制損害了材料的潛在強度、韌性和傳輸效能。目前，利用Ziegler-Natta或相關催化方法(LLDPE或HDPE)製備聚烯烴離聚物的方法有限。考慮到作者的聚烯烴功能化方法的結構保真性和缺乏長鏈分支，作者設想通過後期功能化從聚烯烴生成離聚物。由化合物1介導的C-H功能化的通用性使2-溴乙基硫代磺酸鹽自由基捕獲試劑的發展成為可能，該試劑將一個初級溴修飾在聚烯烴上(P23，圖4A)。甲基咪唑取代溴得到咪唑功能化LLDPE (P24)，即α-烯烴與含離子乙烯基單體的正式共聚反應。該離聚物具有與母體材料LLDPE不同的性質，包括在極性非質子溶劑中的溶解度、降低的熔點和增強的透明度。將咪唑修飾引入到僅2 mol.%的重複單元，將材料從熱塑性變為韌性彈性體(圖4B)。雖然P24的屈服應力和楊氏模量(E)比母體材料LLDPE降低，但斷裂應變(εB)增加了4倍，斷裂應力(σB)增加了1倍以上，拉伸韌性(UT)提高了> 550%。這些拉伸效能優於Dow SURLYN的商業樣品，表明少量的靶向功能化可以對材料效能產生顯著的影響。
總的來說，從使用後的廢品中生產出一種功能等效於高價值商業材料的熱機械特性的離聚物的能力，使這種升級回收材料成為聚烯烴離聚物的潛在環境可持續替代品。透過雙螺桿擠出機中PCPE的C-H功能化進一步證明了該方法的可平移性，該擠出機是用於處理塑膠垃圾的基礎設施。化合物1與5 mol.%的2-溴乙基硫代磺酸鹽自由基捕獲試劑反應，得到7 g的1 mol.%的溴乙基硫代PCPE (P25，圖4C)。將擠出物與甲基咪唑反應後可大規模合成聚烯烴離聚物。儘管還需要進一步的試劑開發才能使這種材料成為經濟上可持續的替代品，但這個C-H功能化方法可以從塑膠垃圾中獲取聚烯烴離聚物庫。這些離聚物可以被系統地研究，以評估離子特性、離子含量和聚合物分支對聚烯烴效能和圓度的影響，並最終有助於實現更可持續的塑膠經濟。
圖4
