俗話說，“成年人的世界裡，沒有什麼事是容易的。如果非要說一件容易的事，那大概就是長胖”。身材管理，已經成為很多人的苦惱。尤其是春節期間，一邊是肚子上日益隆起的肥肉，一邊是到嘴邊的肥肉，吃還是不吃，這是個問題……
每個人對體態的欣賞各有不同，但肥胖症作為一種慢性疾病，會增加多種代謝疾病的風險卻是共識。事實上，肥胖已經成為全球性的公共衛生難題，也是中國正在面臨的公共衛生挑戰之一。根據《柳葉刀·糖尿病與內分泌學》於2021年5月發表的文章資料顯示，中國18歲及以上的成人超重和肥胖患病率首次超過50%。這意味著至少每兩個成年人中就有一人超重或肥胖。
過去，科學界和藥物研發界科學家們已經開發了多款藥物，來幫助肥胖症患者減肥。而在過去一年，這一領域的進展還在繼續。本文中，我們一起來看看減肥藥開發進展，以及臨床上備受關注的在研新型減肥藥。
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人體內的“能量調節大師”
同樣是“管住嘴、邁開腿”，為何你卻胖了三斤？說到減肥，這或許是最令人困惑的問題之一了。那麼肥胖症到底是如何形成的呢？到底是強大的基因決定的，還是生活方式決定的？這就需要從人體控制食慾和能量利用的分子機制說起。
研究發現，人體食慾和能量利用由大腦中的神經內分泌系統所控制。其中，位於下丘腦的黑皮素能神經系統是這一機制的關鍵樞紐，包括NPY/AgRP和POMC/CART兩大神經通路。前者的啟用可導致AgRP蛋白的分泌，進而阻斷黑皮素4受體（MC4R）來刺激食物攝入，而後者啟用導致α-黑素細胞刺激素（α-MSH）的分泌，啟用MC4R以抑制食物攝入。
在外周神經系統，由胃腸道、肝臟、胰腺或脂肪組織等分泌的一些激素，也可以透過穿透血腦屏障而作用於大腦中樞，從而調節人們的食慾和能量利用。這些激素包括了胰島素、胰高血糖素，以及胃飢餓素、瘦素、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽、胃泌酸調節素、胰澱素等等。
▲人體食慾和能量利用由大腦中複雜的神經內分泌系統所控制（圖片來源：參考資料[3]）
根據文獻報道，目前已發現約100多種中樞神經系統遺傳變異與肥胖易感性相關。肥胖還涉及到與胰島素分泌與作用、能量代謝、脂質生物學、脂肪形成有關的其他基因和通路。在遺傳因素的基礎上，能量過剩、飲食結構不均衡、睡眠不足、久坐不動等不良生活方式，會導致多個訊號通路的改變，進而影響人體對能量的代謝和利用，它們共同促進了肥胖症的發生。總的來說，肥胖症具有高度的異質性，是遺傳、生活方式等多種因素綜合導致的結果。
減重藥物開發挑戰重重
歷史上，減重藥物的開發可謂充滿了坎坷與波折。據文獻報道，早在上世紀30年代就有藥品獲批用於減肥，然而大多數都因為嚴重的毒副作用而撤市。已獲批的減重藥物能實現的體重減輕幅度也很少超過10%，科學家們對這樣的減重效果並不滿意。直到2018年，仍然有文獻將開發“實現體重正常化、耐受性和安全性良好、可長期使用的減重藥物”視為“無法克服的挑戰”。
根據《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery於2021年11月發表的一篇綜述總結，減重藥物開發之所以困難重重，主要是因為四個方面的挑戰：
- 首先如上述所言，肥胖症存在高度的異質性，導致新藥靶點研究困難；
- 其次是神經內分泌因素。大腦中的神經內分泌系統是一個嚴格控制並精準執行的系統，這是人體對能量不足和營養不良的抵禦機制，同時也限制了大幅度減重；
- 其三，動物與人類的藥理學差異。研究表明，一些減重藥物在臨床前研究中，可以使小鼠體重大幅度下降，但卻無法在人體試驗中觀察到同樣的效果，科學家們猜測這是由於齧齒類動物如小鼠比人類有更高質量比的能量消耗；
- 此外還是安全性問題。由於缺乏可靠預測人類心血管安全性的臨床前模型，多個擬開發為減重藥的產品，最終都因心血管安全性不足而最終“折戟”於臨床開發。另外肥胖症患者本身就合併心血管疾病等併發症，這使得藥物安全性評價更加複雜。
2010年左右，來自諾和諾德（Novo Nordisk）公司的科學家們在對一款降糖藥物利拉魯肽開發的過程中發現，該藥能夠明顯減輕糖尿病患者的體重。之後他們開始在普通肥胖症患者中展開臨床試驗。根據2015年發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的一項研究資料，在一項納入3731名超重或肥胖受試者的臨床試驗中，利拉魯肽組使大約33.3%（對照組為11%）的受試者體重降低超過10%。此前利拉魯肽已作為降糖藥物獲批上市，它在臨床試驗中已經被證明可以改善2型糖尿病患者的心血管結局，尤其是降低心血管死亡率。
2014年，FDA批准了利拉魯肽注射液用於BMI≥27且伴有至少一種體重相關合並症，或BMI≥30的肥胖症成人長期體重管理。公開資料顯示，這是FDA批准的首個治療肥胖症的GLP-1受體激動劑療法。2020年，該藥又被FDA批准治療12~17歲肥胖症青少年患者。作為減重藥物，儘管利拉魯肽的減重幅度還仍然比不上減重手術，但卻讓科學家看到了更安全有效的減重藥物開發方向。
值得一提的是，利拉魯肽之外，諾和諾德還開發了一款GLP-1受體激動劑司美格魯肽，該藥於2021年6月獲FDA批准，用於超重或肥胖症患者的長期體重控制。這是FDA自2014年以來批准的又一款用於控制普通肥胖症或超重的新藥。據瞭解，這款產品在開發時，對人GLP-1多肽鏈進行一些創新性最佳化，使其腎清除率降低和保護其不被代謝降解，從而延長半衰期、提高穩定性。根據發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的3期臨床試驗資料，在一項接近2000人參加的臨床試驗中，司美格魯肽平均將患者的體重降低約15%，顯著超過對照組的2.4%，這是歷史上獲批減肥藥物沒有達到過的水平。
儘管諸多挑戰仍然存在，且司美格魯肽顯著的減肥效果背後的作用機制仍有待挖掘，但Nature Reviews Drug Discovery的綜述認為，GLP-1受體激動劑的成功開發，標誌著新一代減重療法的到來。這些先進療法的開發，正在促使人們相信，突破性的、基於藥物的肥胖管理是可能的。
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新一代減重藥物的到來
隨著科學家們對人體控制食慾和能量利用的分子機制更為了解，開發更好的減重藥物也成為可能。目前多款新一代減重藥新藥已經在針對“超重或肥胖症”進行臨床試驗，主要包括GLP-1受體激動劑、GIP/GLP-1雙重受體激動劑、GCG類似物、胰澱素類似物等。以下將對其中一部分處於臨床試驗階段的在研新藥作盤點介紹。
GLP-1受體激動劑：
GLP-1受體激動劑目前已經是臨床上治療糖尿病的主要藥物之一，也是下一代減重藥物開發的主要方向。研究表明，GLP-1作為腸道細胞分泌的一種激素，其可以透過多種機制調節體重。除了刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌從而促進血糖代謝，其還可以直接作用於胃腸道GLP-1R，抑制腸胃蠕動、減緩營養物質的吸收而減少攝食量。此外，該激素還能作用於大腦中樞GLP-1R，起到抑制食慾的作用。
除了司美格魯肽注射液劑型，諾和諾德也正在開發口服司美格魯肽用於超重或肥胖。2021年4月，諾和諾德宣佈啟動關鍵性3a期臨床試驗，在約1000名肥胖或超重並伴有合併症的患者中檢驗口服司美格魯肽的療效和安全性。
目前，臨床上還有多款GLP-1受體激動劑被開發用於肥胖症治療。如鴻運華寧的候選藥物GMA105，正在中國和海外同時進行針對肥胖症的2/3期臨床研究；先為達生物的一款每週一次皮下給藥的GLP-1類似物藥物XW003，用於治療肥胖症的2b期臨床試驗已啟動患者給藥。
GIP/GLP-1雙重受體激動劑：
葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是一種由小腸黏膜上皮K細胞合成並分泌的腸促胰島素，其可減少人體食物攝入量並增加能量消耗，從而導致體重減輕。目前的研究表明，GIP/GLP-1雙重受體激動劑可能透過多種機制達到降低肥胖症患者體重的效果，包括降低食慾、提高能量消耗，以及改善分泌胰島素的β細胞功能等等。
禮來（Eli Lilly and Company）公司的tirzepatide是一種在研GIP/GLP-1雙重受體激動劑，目前已經向FDA提交針對2型糖尿病的新藥申請（NDA）。根據禮來公司近期在投資者活動會議上的介紹，該產品已經在肥胖症患者中開展4項3期臨床試驗，首批資料有望在2022年獲得。此外，禮來在研管線中還包括了其他多款治療肥胖症的候選藥，如GIP、GLP-1和胰高血糖素受體三重激動劑已經在治療2型糖尿病患者的臨床研究中獲得概念驗證，在用藥12周後將患者體重降低9公斤。
GLP-1/GCG雙重受體激動劑：
胰高血糖素（GCG）能夠增加能量消耗，並且促進身體中儲存能量的白色脂肪，轉化為消耗能量的褐色脂肪，它能與GLP-1產生協同作用，促進比GLP-1受體激動劑單藥更有效的體重減輕。
信達生物在研的IBI362即是一款GLP-1/GCG雙重受體激動劑，由信達生物和禮來共同推進該藥在中國的開發和商業化。作為一種與哺乳動物胃泌酸調節素類似的長效合成肽，IBI362利用脂肪醯基側鏈延長作用時間，允許每週給藥一次。根據發表在《柳葉刀》子刊EClinicalMedicine上的1期臨床試驗資料，除了顯著的減重療效外，IBI362還能帶來血壓、血脂、肝酶和血尿酸等多重代謝特徵獲益。
胰澱素類似物：
胰澱素（amylin）是一種與胰島素共同分泌的多肽，它透過調節飽腹感的訊號通路降低食物攝入。此外其還被證明會減少進食獎賞的神經通路，進而減少食物攝入。
諾和諾德的候選藥物cagrilintide是一種長效胰澱素類似物。此前，該藥與司美格魯肽聯用，在治療肥胖症患者的1期臨床試驗中表現出比司美格魯肽單藥更好的效果，在治療20周時將患者體重降低17.1%。2021年11月，該藥已經在中國啟動臨床，以研究該產品如何在正常體重、超重或肥胖的中國人群中發揮作用。
除了上述產品，還有其他一系列擬治療肥胖症的產品在進行臨床開發，此外還有其他生物醫藥公司在探索具有全新靶點的減重藥物開發。本文不再一一介紹。希望這些產品後續臨床研究順利，早日為超重和肥胖症患者帶來更多治療選擇。
參考資料：
[1] Xiong-Fei Pan et al. (2021)Epidemiology and determinants of obesity in China.The Lancet.doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00045-0
[2]中華醫學會內分泌學分會.et al.（2021）基於臨床的肥胖症多學科診療共識（2021年版）.《中華消化外科雜誌》doi：10.3760/cma.j.cn115610-20210829-00422
[3] Müller et al. (2021). Anti- obesity drug discovery: advances and challenges. Nature Reviews Drug Discovery. dio：https://doi.org/10.1038/s41573-021-00337-8
[4]FDA approves Saxenda for the treatment of obesity in adolescents aged 12-17.Retrieved Dec，5，2020 . from https://www.novonordisk-us.com/content/nncorp/us/en_us/media/news-archive/news-details.html?id=39225
[5]各公司官網及官方新聞稿
