2021年又是一個全人類與肆虐的新型冠狀病毒全球大流行抗爭的年份。在這樣的壓力下，神經科學領域的研究並沒有停滯。在腦小血管病（CSVD）的研究方面，湧現出一系列振奮人心的發現和令人矚目的成果。臨床上，隱匿性CSVD管理指南以及CSVD相關的多項大型研究得以面世，CSVD患者新的生物學標記物的研究有了新的發展；基礎領域，新型冠狀病毒對CSVD患者大腦內皮細胞的直接損傷機制研究也有了新的突破，以下是對過去1年裡CSVD主要研究成果的回顧總結，供大家參考。
01
隱匿性腦小血管病指南
2021年6月，歐洲卒中組織釋出了隱匿性腦小血管病（ccSVD）管理指南。ccSVD是指患者在影像學檢查中發現明確的CSVD徵象，但臨床上無明顯神經症狀表現，ccSVD增加未來卒中、認知障礙、致殘以及死亡風險。ccSVD管理指南系統回顧了CSVD文獻，評估了證據，給予循證醫學證據，得出了可行性的專家共識宣告，針對ccSVD的管理，特別是白質高訊號和腔梗提出指導建議，以預防不良結局。
ccSVD管理指南指出，ccSVD患者血壓需要有效控制（＜140/90 mmHg），血壓下降有可能減少ccSVD的進展；不推薦ccSVD患者服用阿司匹林等抗血小板藥物；ccSVD患者降脂證據也不充分；戒菸、規律運動有益於認知功能保護；同時也推薦良好的飲食、睡眠習慣，避免肥胖和壓力。專家並未推薦對不存在糖尿病的ccSVD患者控制血糖，也不推薦給予ccSVD患者傳統的阿爾茨海默病痴呆藥物治療。
ccSVD管理指南也提到，就目前而言，大部分研究結果沒有直接證據，這可能與我們對CSVD臨床症狀的發現和認識不足有關，ccSVD患者表現的症狀與傳統意義上臨床症狀存在差異，往往更加隱匿、不易察覺。未來的研究中迫切需要更多的有臨床終點的隨機對照研究。
02
CSVD的認知功能受損：多維度測評的建議
一直以來，多數臨床研究認為，CSVD認知受損症狀主要集中在執行功能和處理速度2個維度，而其他方面功能相對保留。2021年Hamilton等在發表了一篇關於CSVD患者認知功能症狀的薈萃分析研究的報道。該研究對於認知功能受損的測評納入了處理速度、執行功能、記憶力、注意力、推理、視空間能力、語言能力等多個方面，得出來與以往不同的結論：與對照組相比CSVD患者的認知功能障礙存在於所有維度。
表1
對於本次進展與既往不同的原因，作者的分析認為：①以往關於CSVD認知功能障礙的研究通常樣本量較小，可能造成發現檢測認知缺陷的能力不足；②許多獨立研究只針對某一特定亞型的CSVD（如遺傳性CSVD），不足以全面瞭解各階段散發性CSVD的認知功能症狀譜。
此外，該研究還發現教育水平過低是CSVD相關認知功能受損的潛在可改變風險因素。因此，作者團隊提出，在未來的CSVD臨床研究中不僅要採用多維度的認知功能測評方案，而且需要採集被試者的教育程度。縱向研究中分析被試者認知功能水平與以往的差異也非常有必要。
具體而言，文中推薦CSVD的研究可運用2006年Hachinski等提出的認知功能測評流程，如圖1。
圖1
03
CSVD的早期影響因素
CSVD是動態發展的疾病，對於患者而言，凡存在高齡、高血壓等關鍵危險因素者，無論哪一種CSVD，其相關影像學標記物存在隨時間推移而進展的現象，這一結果已被大量臨床研究所證實。但近年來一些研究者發現早期的生活因素可能對CSVD的發生發展起著重要作用。
2021年發表在上的一篇文章，透過4個前瞻性佇列研究探索了出生及兒童時的生活因素對CSVD的影響。研究發現出生時出生體重每增加100 g，未來出現腔隙[=0.93；（0.88~0.99）]、新發皮層下梗死[=0.94；(0.89~0.99)]以及中重度擴大的血管周圍間隙[=0.95；(0.91~0.99)]的可能性越小（具體見圖2）；兒童智商每增加1分，出現腔隙[=0.98；(，0.97~0.999)]、新發的皮層下梗死[=0.98；，0.9~0.998)]、中重度白質高訊號[=0.99；(0.98~0.998)]可能性越小，總評分越低[=0.98；(，0.96~0.999)]（具體見圖3）；低教育程度與微出血風險顯著相關[與高教育水平相=1.90；（，1.33~2.72）]（具體見圖4）；而兒童時期較差的社會經濟水平則可以降低成年後出現腔隙的風險[=0.62；(0.40~0.95)]（具體見圖5）。
在卒中和CSVD的研究中，我們只關注中老年相關危險因素的控制，很大程度上忽視了早年生活習慣對疾病的重要影響，從而錯過了預防這些不可逆疾病的時機。這項研究充分證實了兒童時期的生活因素會在50~80年後顯著增加CSVD負擔，這種聯絡獨立於血管危險因素和成人時期的經濟水平。
因此加強兒童時期生活習慣及智力水平的塑造，將有助於減低未來CSVD發生率，同時也為進一步探索CSVD的發病機制提出了1個方向。
圖2
圖3
圖4
圖5
04
探尋CSVD的生物學標記物
CSVD是血管性認知功能障礙的主要病因，其起病隱匿，早期難以被發現，逐漸成為威脅中老年人健康的重要因素。雖然近年來CSVD的研究突飛猛進，在發生、發展機制及危險因素的探索等方面都取得了突破性的進展，但目前尚無特異性標記物協助早期診斷。
為進一步尋找CSVD的相關標記物組合，MarkVCID學會於2021年在發表了一項臨床試驗草案，研究將納入不同認知狀態（正常、輕度認知功能障礙及痴呆）、不同血管危險因素及不同種族/民族的參與者，以求更全面的評估疾病。
研究在7個醫學中心同時進行，透過同質化的患者招募、病史採集、認知功能評估以及體液及影像學引數的檢測，建立起一項多中心的前瞻性研究，以保證實驗資料的可靠性。
以國際阿爾茨海默病協調中心所公佈的臨床資訊為基礎，採集包括人口學資訊、一般臨床資訊、認知功能狀況以及精神狀況，同時新增CSVD相關的危險因素以及實驗室指標，包括糖化血紅蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、膽固醇（空腹）、甘油三酯、肌酐、超敏C反應蛋白、血糖（空腹）、同型半胱氨酸（空腹）以及部分遺傳學資訊等。同時透過標準化的核磁共振成像以及光學相干斷層掃描血管成像獲取影象。具體資料如圖6。
圖6
該研究將全面系統的歸類、總結目前可能與CSVD相關的生物學標記物，並透過多中心研究探討這些生物學標記物的組合與早期CSVD可能的關聯，從而探索出早期診斷的重要依據，為今後CSVD的診治提供了重要資料。
05
CSVD的地區及種族差異
近年來隨著對CSVD認識的不斷加深，不少研究者發現CSVD的亞型及預後在不同種族間存在顯著差異。
2021年上發表的一篇研究，探討了不同種族間CSVD的亞型及嚴重程度對顱內出血預後和復發風險的影響。文章分析了黑人（包括西班牙裔）及白人兩個種族。根據頭顱MRI評估患者總體CSVD負荷評分，還分別統計了高血壓相關的CSVD負荷評分以及CCA相關的CSVD負荷評分，具體評價方式見表2。
表2
研究發現與黑人（包括西班牙裔）相比，白人CSVD總負荷較低（1.5±1.1比2.5±0.9），其中高血壓相關的CSVD評分差異有統計學意義（1.5±1.3比2.5±0.6），而CAA相關的CSVD評分則未達到統計學差異，見圖7。研究還發現，黑人（包括西班牙裔）MRI表現出更多的深部腔隙（0.6±0.8比1.6±0.6)、基底節區的擴大周圍血管間隙（1.1±0.7比2.3±0.8)以及深部微出血（1.4±1.7比2.6±1.8)，而白質病變、皮層表面的鐵沉積在2類人群間差異無統計學意義。進一步分析了腦出血復發的影響因素，結果發現無論是低CSVD負荷組還是高CSVD負荷組，黑人（包括西班牙裔）的複發率均顯著高於白人，見圖7。
圖7
上BonnieYin Ka Lam等人也發表了一篇針對亞洲人腦白質高訊號程度的報道，研究共納入9個東南亞城市，將人群分為血管病組、阿爾茨海默病組及正常對照組。與既往研究一致，年齡與白質高訊號程度呈顯著正相關，其中血管病組和對照組較阿爾茨海默病組更為突出，見圖8。文章進一步對每個城市中重度白質高訊號的發生率進行了逐一對照，並對相關危險因素進行了分析，總結出了東南亞人群特徵性的發病率以及危險因素。研究指出低收入人群，尤其是印度尼西亞中重度白質高訊號患病率最高，同時其發病年齡低，高血壓的發生率也位居前列；相反菲律賓雖然有較高比例的高血壓，但重度腦白質發生率則明顯較低。
圖8
上述文章透過大型佇列研究證實了在各種族及民族間CSVD的表型、發病率及嚴重程度均有其特殊性，這提示我們各個國家的CSVD的發生發展機制以及治療可能存在諸多差異。因此可以進一步探索亞洲黃種人群的CSVD的特徵，這將有助於我們形成有效的防治體系，改善我國CSVD患者的預後。
06
新型冠狀病毒加劇CSVD的損害
2021年是新型冠狀病毒全球流行的第三年，目前的臨床研究已經發現新型冠狀病毒透過直接損傷和間接影響加劇CSVD的損害，但具體機制尚不明確。一方面，穩定的CADASIL患者在感染新型冠狀病毒後可能出現急性腦梗死；另一方面疫情防控的封鎖，可能導致老年人群社交衰弱、孤獨以及陪護困難，間接加劇CSVD的進展。2021年上發表了一項研究，發現SARS-CoV-2的主要蛋白酶透過水解大腦內皮細胞核因子-κB必需調節劑（NEMO）引起大腦微血管病理改變。研究者在急性期感染新型冠狀病毒的患者和動物模型的大腦組織內均發現了大量的空基底膜微管，實際上是毛細血管受損後表現為成串樣的殘餘脈管。進一步的研究發現，在大腦內皮細胞感染新型冠狀病毒後，病原體主要蛋白酶透過水解NEMO致病。相反，可以透過減少受體相互作用蛋白激酶3（一種細胞死亡的調節因子），阻斷因感染病毒後NEMO消融所造成的血管稀疏和血腦屏障紊亂。更重要的是，該研究為今後在臨床上使用RIPK訊號抑制劑改善主要蛋白酶導致的微血管病變提供了基礎，作者認為RIPK是治療新型冠狀病毒神經病理的潛在治療靶點。
07
CSVD的精神障礙：術後譫妄逐漸被重視
CSVD的精神症狀近年來逐漸得到關注。2021年Clancy等在發表了一項關於CSVD患者神經精神症狀的薈萃分析研究。該研究共納入了81個研究共7119例患者進行分析，結果發現白質高訊號嚴重程度與譫妄密切相關[校正2.9；（1.12~7.55）]。
圖9
本項薈萃分析中，共檢索到10篇關於術後譫妄研究的CSVD文獻，其中9篇為白質高訊號，一篇為皮層下梗死。其中，9篇白質高訊號的文獻中有6項發現其嚴重程度與術後譫妄有關，皮層下梗死的文獻中未發現其嚴重程度與術後譫妄有關[=0.64；（，0.36~1.13）]。作者指出，術後譫妄與白質高訊號嚴重程度相關，提示CSVD障礙所引起的大腦衰弱，使大腦在術後更易受損。並且作者認為全身的炎症反應可能介導了CSVD患者術後譫妄的發生。
事實上，Kant等在2021年發表於的研究還發現，大腦皮層梗死和較為複雜的白質高訊號形態對老年人術後譫妄有提示作用。同時，該團隊還發現，MRI大腦表型與老年人術後譫妄發生的風險密切相關（由於時間原因，該2項研究未納入Clancy的薈萃分析中）。但目前的報道提示微出血與老年人術後譫妄無顯著相關性。
圖10 MRI腦表型與術後譫妄的關係，95% CI
08
遺傳性CSVD診斷及管理指南
遺傳性CSVD一直以來是研究者關注的重點，2020年歐洲神經病學年會上，神經病學及神經影像學專家對遺傳性CSVD的診斷及治療達成了專家共識。為了進一步規範遺傳性CSVD患者的全程管理，2021年上發表遺傳性CSVD診療的指南。
遺傳性CSVD診療指南主要針對CADASIL、CARASIL、HTRA1、PADMAL、（COL4）A1/2相關的出血性微血管病及遺傳性CAA等單基因遺傳病進行了探索，詳細的描述了每種單基因遺傳病的臨床表型、影像學特點、基因改變以及常規藥物治療的規範，對如何獲取患者家族史、如何建立基因診斷流程、如何進行遺傳性CSVD患者的管理進行了系統的描述。同時總結出5大類單基因遺傳病的預警指徵（具體見表3）。值得注意的是，與2020年歐洲專家共識一致，即使在有常規血管危險因素的患者中，也不應排除單基因CSVD的診斷。
遺傳性CSVD診斷指南的發表，為針對遺傳CSVD的全程管理提供了規範化的指導意見，為臨床醫生提供了清晰地診療思路，有助於進一步提升遺傳性CSVD的檢出率。雖然目前還沒有延緩疾病的治療方法，但記錄的佇列研究將會對未來的靶向治療，如DNA或RNA療法，提供重要的指導價值。
表3
09
CSVD與骨密度
近年來隨著對CSVD認識的不斷加深，研究者們對於非血管因素的研究日益增多。作為老年人最常見的病理改變，骨密度減低與CSVD之間的相關性受到了越來越多的關注。
2021年發表在上的文章，透過大量的病例對照研究探討了骨密度與CSVD的影像學標記物之間的相關性以及可能的病理生理機制。研究共納入了1963例年齡大於50歲的缺血性卒中患者，透過MRI評估患者白質高訊號、無症狀性腔隙、微出血以及擴大的血管周圍間隙，探尋各個影像學標記物與骨密度間的相關性。同時招募了70例缺血性卒中患者，透過分析同時涉及顱內動脈代謝和骨代謝的血清microRNA，研究CSVD與骨密度關聯的潛在機制。
研究發現隨著骨密度的降低，各類CSVD的影像學標記物的負荷逐漸增加（單純腦葉微出血除外）。其中髖關節骨質疏鬆是CSVD總評分的獨立危險因素，而椎體骨質疏鬆則呈邊緣相關。這些結果即使在調整年齡、性別、高血壓、卒中病史、血清血紅蛋白、總膽固醇等其他因素後仍然存在（見圖11）。前瞻性研究還發現，缺血性卒中伴骨質疏鬆患者血清microRNA-378f水平明顯升高，與甲狀旁腺激素、骨鈣素呈正相關。且CSVD總評分及Fazekas評分最高組，microRNA-378f水平顯著高於其他組（見圖12）。
該研究證實了骨密度減低和CSVD存在密切關聯，這2種病理改變之間的聯絡可能是由迴圈中的microRNA介導。因此對於老年骨質疏鬆患者而言，更積極的危險因素干預可能有助於減少CSVD所帶來的臨床症狀。同時microRNA-378f水平的升高也可能為今後CSVD的治療提供新的方向。
CSVD並非侷限在顱內的疾病，它更是全身性的疾病，因此該研究也為尋找CSVD的其他危險因素提供了重要思路，進一步拓展了小血管病的研究領域。
圖11
圖12
10
CSVD的靜息-活動節律紊亂
近年來CSVD的主要臨床症狀（如認知障礙、運動障礙、精神症狀、植物神經功能紊亂等）研究受到越來越多的關注，除此之外還湧現出其他方面的研究。靜息-活動節律（RAR）是近日節律系統的重要組成部分，是地球生物維持正常生理活動的基礎，也是評估生物健康狀況的基本標誌之一。以往研究顯示RAR能夠得以維持有賴於生物鐘調節中樞-下丘腦視交叉上核結構和功能的完整性，而RAR紊亂在老年、痴呆人群中往往較為多見。2021年發表於雜誌的一篇研究發現CSVD患者存在RAR紊亂情況，並探究了RAR紊亂程度與CSVD嚴重程度是否存在相關性。
該研究共納入561例社群老年人，每位被試者佩戴體動分析儀10 d。利用非引數法，研究者將體動分析儀所採集的體動資料轉化為3個反映RAR的具體指標，分別為日間穩定性（IS）、日內變異性（IV）、RAR振幅。研究發現，IS過低與小動脈硬化嚴重程度有關；IV過高與大動脈硬化、皮層下梗死嚴重程度有關；RAR振幅過低與大動脈硬化、小動脈硬化及皮層下微梗死的嚴重程度有關。以上結果提示，在老年人群中，RAR紊亂與CSVD的負荷密切相關。
圖13 矯正死亡時年齡、性別、教育年限後，腦血管病理指標（小動脈硬化、大動脈硬化、皮層/皮層下梗死、皮層/皮層下微梗死）與體現RAR指標的logistic迴歸分析結果
事實上，該團隊還在2015年於上發表文章，肯定了老年人群中白質高訊號和腦微出血與RAR紊亂的密切關係，相關性尤其體現在日內變異性上。
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作者 | 解放軍總醫院神經內科醫學部 黃勇華 趙弘軼 謝鴻陽 夏翠俏
