Cell：飲食和菌群代謝物如何影響腸菌？從糖和丁酸的互作窺視冰山一角

Cell——[41.582]

① 丁酸可抑制擬桿菌目細菌生長，該作用有菌種/株差異，並因不同型別的碳源（糖）而異；② 擬桿菌對丁酸的敏感/抵抗性與其醯基輔酶A代謝有關：醯基輔酶A轉移酶可將丁酸轉化為潛在有毒代謝物丁醯輔酶A，而醯基輔酶A硫酯酶可減少丁醯輔酶A的積累；③ 醯基輔酶A硫酯酶的基因功能差異和醯基輔酶A轉移酶的表達調控（啟動子SNP）差異，影響擬桿菌對丁酸的防禦；④ 擬桿菌屬在人腸道中的丰度，與醯基輔酶A轉移酶表達和丁酸水平的共同作用相關。

【主編評語】

腸道環境中的各種化學物質，比如飲食成分和代謝產物，都可影響腸道菌群的組成。這些物質如何塑造菌群，目前仍有很多未知。Cell發表的一項最新研究，揭示了糖和菌群代謝物丁酸對常見的腸道擬桿菌生長的影響。該研究表明，擬桿菌菌種/菌株的生長適性是一種基於糖和丁酸相互作用的湧現性質（emergent property），無法透過單一因素的作用來直接預測。擬桿菌對丁酸的抵抗/敏感性，與細菌在特定環境下（如可用糖的種類）的醯基輔酶A代謝狀態有關，丁醯輔酶A的積累可能介導了丁酸對擬桿菌的毒性作用。在遺傳層面，擬桿菌的醯基輔酶A酶的遺傳變異，影響其對丁酸的抵抗能力。總之，該研究揭示了飲食和菌群代謝物對特定腸菌生長適性的複雜作用，強調了不能透過逐個研究單一因素再將其進行加和的方法來推斷多因素共同作用對腸菌的影響。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Strain-level fitness in the gut microbiome is an emergent property of glycans and a single metabolite

2022-02-03, doi: 10.1016/j.cell.2022.01.002

Nature子刊：腸道Akk菌丰度或可預測肺癌患者對免疫治療的應答

Nature Medicine——[53.44]

① 納入338名接受一線或二線ICI（PD-1/PD-L1單抗）的NSCLC患者；② 治療前的糞便菌群中可檢測到Akk菌（Akk+）與客觀應答率增加及總生存期延長顯著相關，且不依賴於患者的PD-L1表達、抗生素使用及體力狀態；③ Akk+與更豐富的腸道共生菌群（包括霍氏真桿菌及青春雙歧桿菌）相關，並與炎性腫瘤微環境相關；④ 較低的Akk菌丰度與更長的總生存期相關，而較高的Akk菌丰度反而與更短的總生存期相關，抗生素使用與較高的Akk菌丰度相關。

【主編評語】

除了PD-L1的表達之外，目前缺乏非小細胞肺癌（NSCLC）患者對免疫檢查點抑制劑（ICI）應答的其它生物標誌物。Nature Medicine上發表的一項前瞻性佇列研究結果，在338名接受一線或二線PD-1/PD-L1單抗治療的NSCLC患者中發現，治療前的糞便菌群中的Akk菌丰度與預後（客觀應答率及總生存期）相關，其中，Akk菌的存在與更好的預後相關，但過高的Akk菌丰度（與抗生素使用相關）與較差的預後相關。（@aluba）

【原文資訊】

Intestinal Akkermansia muciniphila predicts clinical response to PD-1 blockade in patients with advanced non-small-cell lung cancer

2022-02-03, doi: 10.1038/s41591-021-01655-5

Cell子刊：腫瘤真菌促進IL-33分泌和2型免疫反應，驅動胰腺癌進展

Cancer Cell——[31.743]

① 人和小鼠中，胰腺導管腺癌（PDAC）腫瘤微環境中2型免疫細胞（TH2、ILC2）顯著增多；② 致癌突變KrasG12D透過MEK訊號，增加小鼠PDAC細胞的IL-33表達，從而招募並活化TH2和ILC2細胞；③ PDAC腫瘤內的特定真菌能透過活化dectin-1通路來刺激癌細胞分泌IL-33，加速腫瘤生長；④ 荷瘤小鼠中，敲除PDAC細胞的IL-33或抗真菌治療均能減少TH2和ILC2的腫瘤浸潤，減少腫瘤生長，延長生存期；⑤ 約20%的PDAC患者，其癌細胞高表達IL-33。

【主編評語】

TH2細胞和2型天然淋巴細胞（ILC2）可透過分泌促腫瘤細胞因子（如IL-4、IL-5和IL-13）來刺激腫瘤生長。這些2型免疫細胞如何遷移到腫瘤微環境中，其機制尚不清楚。Cancer Cell近期發表的這項研究表明，胰腺癌中，致癌突變KrasG12D可增加癌細胞分泌IL-33，且該過程依賴於腫瘤中的真菌（可能移位自腸道）。這些由癌細胞分泌的IL-33可促進腫瘤中的2型免疫反應，從而加速癌症進展。這些發現揭示了驅動胰腺癌進展的新機制，表明由腫瘤內真菌組驅動的IL-33分泌通路，或能作為治療胰腺癌的新靶點。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Fungal mycobiome drives IL-33 secretion and type 2 immunity in pancreatic cancer

2022-02-03, doi: 10.1016/j.ccell.2022.01.003

Nature子刊：近8000人資料揭示遺傳對腸道菌群的影響

Nature Genetics——[38.33]

① 納入7738名荷蘭人，對腸道菌群的207個分類單元和205條通路進行GWAS研究；② LCT和ABO基因的2個相關位點與多個細菌分類單元和通路存在強關聯，並在2個獨立佇列中復現；③ LCT位點的關聯可能受乳糖攝入的影響，ABO位點的關聯可由取決於FUT2基因型的分泌型狀態來解釋；④ 另鑑定出可能與腸菌分類單元和通路相關的22個新位點；⑤ 孟德爾隨機化分析表明，特定腸菌丰度可能影響鹽攝入和甘油三酯水平；⑥ 需更大樣本量來闡明宿主遺傳對腸道菌群的影響。

【主編評語】

宿主遺傳可影響腸道菌群。近期，Nature Genetics背靠背發表了2篇基於大型單一人群佇列的腸道微生物組GWAS研究。這項研究納入了荷蘭微生物組計劃中的近8000名參與者，對腸道菌群宏基因組的組成（分類單元）和功能（通路）進行了全基因組關聯研究（GWAS），鑑定出24個遺傳位點（涉及37個SNP）與菌群分類單元和通路的關聯，分析了潛在混雜因子（如用藥、飲食和BMI）對這些關聯的影響，用孟德爾隨機化法探索了腸菌與宿主表型的因果關係，並透過功效分析強調了大樣本量對於微生物組GWAS研究的重要性。有興趣的讀者可搭配閱讀該團隊同期發表的觀點評論文章（見“延伸閱讀”），討論了微生物組GWAS的研究進展、技術現狀、面臨的挑戰和未來的研究方向。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Effect of host genetics on the gut microbiome in 7,738 participants of the Dutch Microbiome Project

2022-02-03, doi: 10.1038/s41588-021-00992-y

Nature子刊：6000人資料揭示宿主遺傳和飲食對腸道菌群的影響

Nature Genetics——[38.33]

① 納入5959名芬蘭人，獲得基因型SNP、糞便宏基因組、飲食及之後的健康記錄資料；② 鑑定出567個SNP-微生物關聯；③ LCT基因位點與雙歧桿菌屬等分類單元相關，這些關聯因乳品攝入情況而異；④ Faecalicatena lactaris與ABO位點相關，且受宿主分泌型狀態和纖維攝入水平影響，其在腸道中傾向於利用分泌的血液抗原作為能量源；⑤ 糞腸球菌與MED13L位點及大腸癌相關；⑥ 孟德爾隨機化和觀察性分析表明，摩根氏菌屬與重度抑鬱症間可能存在因果效應。

【主編評語】

近期，Nature Genetics背靠背發表了2篇大型單一人群佇列中的腸道微生物組GWAS研究。這項基於近6000芬蘭人的研究，鑑定出宿主SNP與腸道微生物分類單元之間的567個獨立關聯，特別鑑定出3個遺傳位點——LCT（乳糖酶）、ABO（血型）和MED13L（與大腸癌有關）與特定腸道微生物丰度間的強關聯性，並關注了飲食對這些關聯帶來的影響，最後透過孟德爾隨機化和對長期健康記錄的分析，探索了腸道微生物與疾病間的潛在因果關係。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Combined effects of host genetics and diet on human gut microbiota and incident disease in a single population cohort

2022-02-03, doi: 10.1038/s41588-021-00991-z

GUT重磅綜述：腸道菌群代謝物和分子如何影響宿主健康

Gut——[23.059]

① 消化道不同部位有不同的菌群構成，腸道菌群與多種腸道疾病和腸外疾病（尤其代謝障礙）密切相關；② 腸道菌群透過產生/轉化一系列代謝物和分子來影響宿主代謝健康，包括SCFA、膽汁酸、內源性大麻素、TMAO、LPS等病原相關分子模式、Amuc_1100等細菌蛋白、12-HETE等生物活性脂質，以及果糖賴氨酸和咪唑丙酸等；③ 這些分子可作用於多種宿主細胞受體，如TLR、PPARα/γ、AhR、G蛋白偶聯受體（如GPR41/43/119和TGR5）、內源性大麻素受體等，來調控宿主訊號通路，影響腸腔環境、腸屏障和腸道激素分泌等生理功能。

【主編評語】

Gut近期發表綜述文章，介紹了腸道菌群對健康的作用機制，重點關注了菌群代謝產物和分子對宿主代謝健康的影響，包括一些近年來新發現的菌群分子，乾貨不少，值得專業人士參考。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Gut microbiome and health: mechanistic insights

2022-02-01, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326789

腸道菌群組成或可預測2型糖尿病風險

Diabetes Care——[19.112]

① 納入5572名芬蘭成年人，對腸道菌群組成進行分析，在中位隨訪15.8年期間，共發生432例2型糖尿病；② 鑑定出4個菌種與2型糖尿病風險呈顯著正相關：Clostridium citroniae（HR=1.21）、Clostridium bolteae（HR=1.20）、Tyzzerella nexilis（HR=1.17）、活潑瘤胃球菌（HR=1.17）；③ 鑑定出2個叢集與2型糖尿病風險呈顯著正相關：叢集1（C. citroniae、C. bolteae及活潑瘤胃球菌富集，HR=1.18）及叢集5（T. nexilis富集，HR=1.18）。

【主編評語】

Diabetes Care上發表的一項前瞻性佇列研究結果，對5572名芬蘭成年人進行約15年的隨訪後發現，基線時的腸道菌群組成與未來的2型糖尿病風險相關，並鑑定出了與2型糖尿病風險呈正相關的4個菌種。（@aluba）

【原文資訊】

Gut Microbiome Composition Is Predictive of Incident Type 2 Diabetes in a Population Cohort of 5,572 Finnish Adults

2022-01-31, doi: 10.2337/dc21-2358

國內團隊Cell子刊：特定腸菌酶可降解睪酮，促進抑鬱症

Cell Host and Microbe——[21.023]

① 男性抑鬱患者存在睪酮缺乏（血清睪酮水平降低）；② 從患者糞便中分離出可降解睪酮的新金色分枝桿菌（Mn），給大鼠灌胃該菌導致其血清和大腦的睪酮水平降低，誘導抑鬱樣行為；③ Mn編碼的3β-羥類固醇脫氫酶（3β-HSD）能將睪酮降解為雄烯二酮；④ 給大鼠灌胃表達3β-HSD的工程菌、回補睪酮和補充雄烯二酮實驗表明，3β-HSD引起睪酮水平降低進而導致抑鬱樣行為；⑤ 與非抑鬱人群相比，更高比例的抑鬱患者的腸道菌群中存在並表達3β-HSD基因。

【主編評語】

睪酮缺乏可導致人類的抑鬱症狀，然而，引起睪酮缺乏的原因尚不明晰。近期，武漢大學藥學院劉天罡與武漢大學人民醫院李豔、王高華和劉忠純作為共同通訊作者，在Cell Host and Microbe發表研究，從男性抑鬱患者中分離出一種腸道細菌，發現其表達的3β-羥類固醇脫氫酶（3β-HSD）能降解睪酮，並透過構建工程菌和大鼠實驗，證實這種腸菌可透過表達3β-HSD導致宿主睪酮缺乏，從而引起抑鬱症狀。該研究為腸道菌群如何參與抑鬱症發病提供了一種新機制，為特定型別抑鬱症的治療干預提供了新思路。（@使用者970937765）

【原文資訊】

3β-Hydroxysteroid dehydrogenase expressed by gut microbes degrades testosterone and is linked to depression in males

2022-02-01, doi: 10.1016/j.chom.2022.01.001

Nature子刊：多組學分析揭示促結腸炎的腸菌酶

Nature Microbiology——[17.745]

① 作者收集並分析了40名潰瘍性結腸炎（UC）患者的六個基於糞便或血清的組學資料集以及其他資料；② 發現臨床活躍的一些UC患者具有來源於普通擬桿菌的過多的蛋白酶；③ 使用廣譜蛋白酶抑制劑可改善普通擬桿菌誘導的體外屏障功能障礙，並預防普通擬桿菌單株IL10- 缺陷小鼠的結腸炎；④ 具有高丰度普通擬桿菌蛋白酶的UC患者的糞便移植到無菌小鼠體內，會誘導依賴於蛋白酶活性的結腸炎。

【主編評語】

本研究中，作者有效地收集了潰瘍性結腸炎（UC）患者的廣泛宏組學特徵並將其轉化為具有生物學和治療價值的假設。除了體外和體內驗證外，透過整合糞便宏蛋白質組學、代謝組學、16S基因擴增子測序、鳥槍宏基因組測序、宏蛋白組學和血清蛋白質組學，作者證明了某些菌群成員，如普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）可能透過蛋白酶活性加劇UC疾病的活性。此外，鑑於作者的體外和體內實驗的前景，本研究為進一步研究擬桿菌屬蛋白酶抑制作為UC的治療方法奠定了基礎。總的來說，該研究突出了關於蛋白水解在擬桿菌中的作用的有前景的研究領域，並證明了源自普通擬桿菌的蛋白水解可能與UC病理學和治療有關。（@使用者954652200）

【原文資訊】

Multi-omics analyses of the ulcerative colitis gut microbiome link Bacteroides vulgatus proteases with disease severity

2022-01-27, doi: 10.1038/s41564-021-01050-3

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