盤點2021
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總結2021年度腫瘤學科進展
以字為媒，以言為鏡
彙集和解讀屬於腫瘤學者的2021
第9期
北京大學腫瘤醫院 武愛文教授
2021年度結直腸癌外科領域重要進展
特邀專家
武愛文 教授
主任醫師，教授，博士研究生導師
北京腫瘤醫院胃腸腫瘤中心原結直腸病區（胃腸腫瘤中心三病區）主任，醫院運營辦公室主任
中國抗癌協會第八屆理事會理事
中華醫學會外科學分會第十八屆委員會實驗外科學組委員
中國直腸癌新輔助治療後等待觀察研究組（CWWD）發起人
陳鵬舉 教授
北京大學腫瘤醫院
盤點2021
結直腸癌外科治療研究進展
近年來，隨著對解剖認識的不斷深入、外科治療理念的進步、新的治療理念的出現以及分子生物學技術的發展，結直腸癌外科取得了長足的進步，結直腸外科的精準醫療觀念深入人心。液體活檢已經用於術後復發轉移的監測和預後判斷，臨床醫生除了對腫瘤學結局的持續性關注，更開始注重在保證腫瘤學結局的前提下的器官功能保護。
1 結直腸癌外科手術
1、結腸癌的完整結腸繫膜切除術（complete mesocolonic excision，CME）
自Hohenberger於2009年提出結腸癌的CME原則以來，CME已被作為結腸癌的標準治療原則進行推薦。[1]雖然有些薈萃分析和一些非隨機對照研究證實了CME手術可以顯著改善結腸癌的預後，但是始終缺乏令人信服的手術質量控制和隨機對照研究。[2, 3]已有幾項RCT研究顯示了CME手術和非CME手術的安全性相當，但有更多的淋巴結獲取和標本長度。[4, 5]最大樣本的當屬我國北京協和醫院肖毅教授牽頭的一項多中心比較腹腔鏡CME和D2手術在右半結腸中的研究（RELARC），共納入495例腹腔鏡CME和500例腹腔鏡D2手術，其短期結果顯示，兩組術中出血和併發症發生率沒有差異，且CME組Ⅲb級以上術後併發症發生率更低，但術中血管損傷發生率稍高，腫瘤學結局有待長期隨訪結果。[6]
2、直腸癌的外科手術：經肛全直腸繫膜切除術（transanal total mesorectal excision，taTME）
手術是近年來結直腸外科領域的熱點。雖然挪威taTME手術因為更高的區域性複發率而被叫停，2021年國際taTME註冊協作組納入了2803例taTME手術患者，其2年區域性複發率為4.8%，另有一項767例的多中心研究報道2年複發率為3%。[7, 8]COLORⅢ是一項正在進行的前瞻性國際多中心隨機對照研究，目的是比較taTME手術與傳統腹腔鏡手術的腫瘤學預後。[9]我國也開展了taTME的全國登記工作並開展一項前瞻多中心RCT研究（TaLaR trial)，將為taTME與傳統腹腔鏡孰優孰劣提供高級別的證據。[10, 11]
2 直腸癌新輔助治療
1、全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）
對於區域性晚期直腸癌，全程新輔助治療，即術前全化療和放化療，越來越多地被視為標準的治療手段。CAO/ARO/AIO-12研究表明鞏固化療比誘導化療有著更高的pCR率。[12]RAPIDO 研究結果表明，短程放療+化療+TME手術與標準放化療+TME手術±輔助化療相比有著更高的pCR率（28.4%比4.3%），3年遠處轉移率降低6.8%。[13]另一項重要的研究PRODIGE 23表明FOLFIRINOX+CRT+TME手術與CRT+TME手術比較，pCR率更高（27.8%比12.1%），3年DFS更長（76%比69%），且化療的整體耐受性更好。[14]TNT治療可以顯著提高區域性進展期直腸癌的遠期預後並被寫入2021年NCCN指南。然而，目前所報道TNT的治療方案並不一致，選擇具體治療方案變得複雜，在毒副反應控制和患者全程管理方面需要積累更多經驗。
2、短程放療聯合化療與長程放化療對比
2021年ASCO上中國醫學科學院腫瘤醫院金晶教授團隊報道了STELLAR研究，結果顯示對於高危區域性進展期直腸癌，術前短程放療聯合化療序貫療法不劣於長程放化療，可作為後者的替代方案，同時短程放療聯合化療有更高的cCR+pCR率（22.5%比12.6%，p=0.001）和3年生存率（86.比75.1%，p=0.036），區域性無複發率無顯著差異。然而，長期結果需要進一步隨訪。[15]
3 免疫治療在結直腸癌的應用
1、新輔助聯合免疫治療可提高直腸癌pCR率
在2021年ASCO GI大會上，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院報告一項關於短程放療聯合CapeOX和卡瑞利珠單抗新輔助治療後延遲手術治療區域性晚期直腸癌的II期研究，結果顯示：接受手術的27例受試者中，術後病理完全緩解（pCR）率高達48%，其中26例受試者為pMMR型，pCR率為46%，1例為dMMR型，pCR率為100%。[16]與目前已發表的區域性晚期直腸癌患者新輔助放化療治療的研究的pCR結果相比，短程放療序貫卡瑞利珠單抗聯合CapeOX的治療模式初步顯現出優勢，為區域性晚期直腸癌的新輔助治療策略的制定提供了新思路。
2021年ASCO年會上，來自義大利的AVANA研究結果顯示，術前CRT+6週期阿維魯單抗治療區域性進展期直腸癌患者顯示了良好的療效和安全性，約23%患者達到了pCR，最終結果有待進一步公佈。[17]而中山六院鄧豔紅教授團隊牽頭進行的PICC研究結果顯示，新輔助特瑞普利單抗聯合塞來昔布治療 dMMR/MSI⁃H 的區域性進展期結直腸癌的pCR率高達88%，特瑞普利單抗單藥治療組的pCR率為65%。[18]這些研究雖然都是小樣本的II期研究，遠期結果有待後續隨訪，但其短期結果已經顯示術前新輔助治療加入免疫治療後，能進一步提高pCR率，已被寫入2021年NCCN指南。
4 直腸癌的器官功能保護
1、等待觀察（watch & wait）策略
2021年，國際等待觀察資料庫（IWWD）總結了793名臨床完全緩解的患者，這些患者已透過觀察和等待策略進行管理。中位隨訪時間為55.2個月。如果患者在1年內獲得持續的臨床完全緩解，則在2年內保持區域性無再生的機率為88.1%，持續3年為97.3%，並且5年為98.6%。臨床完全緩解1年無遠處轉移的患者再保持2年無遠處轉移的可能性為93.8%，3年為97.8%，5年為96.6%。[19]這表明，如果直腸癌患者在前3年內達到並保持臨床完全緩解，那麼透過觀察和等待方法管理直腸癌患者的監測強度可能會降低。雖然臨床對於cCR的判斷、複查間隔以及再生長的評估和處理並未形成一致的標準，但等待觀察策略仍為部分直腸癌患者新輔助治療後提供了另一個選擇。
2、cT1~2N0M0直腸癌新輔助治療後的區域性切除問題
放化療後臨床完全緩解的患者可以接受等待觀察策略以保留器官功能，對於早期的直腸癌，尤其是超低位直接手術可能會需要行腹會陰聯合切除的直腸癌患者是否可能透過區域性切除避免肛門切除逐漸引起人們的關注。但這種治療策略也存在一定的風險，比如腫瘤對放化療的不敏感是否可能導致腫瘤進展、發生轉移的風險，影像學未發現的系膜內微小轉移性淋巴結風險，以及放化療後增加根治切術的併發症風險等。
TREC 試驗是第一項對比較早期直腸癌實施放療聯合區域性切除與傳統TME手術的RCT研究，2021年報道了其長期結果，納入20箇中心共55例T1~2N0M0的直腸癌患者隨機分為短程放療聯合區域性切除和根治性切除，結果發現相較於傳統的TME手術，短程放療聯合區域性切除不僅實現了器官功能保護的目標，並且降低了手術併發症的發生率，兩種治療手段的腫瘤學結局的差異無統計學意義。[20]該研究樣本量較少，正在進行的STAR-TREC研究，以更準確地確定不同器官儲存治療方案後的腫瘤學結果。
5 ctDNA在結直腸癌中的價值
近年來，篩選鑑定可靠的結直腸癌預後分子標誌物取得了較大的進展，ctDNA（circulating tumor DNA, ctDNA）在術後監測復發轉移方面取得了令人鼓舞的效果，具備潛在的臨床應用價值。[21] 術後ctDNA被認為是I-III期結腸癌復發風險升高的標誌物，ctDNA術後陽性率為7.9%~44%，大部分陽性率報道在10-20%。術後ctDNA陽性的復發風險高(>75%)，陰性的復發風險低（<10%）。[22]
在IDEA-FRANCE研究的伴隨研究GERCOR-PRODIGE研究中，ctDNA應用於術後的復發監測，結果發現，無論3個月還是6個月的化療時長，ctDNA陰性的患者均顯著優於陽性的患者。在高危組中，ctDNA陰性且化療6個月的預後最好，ctDNA陽性且接受了6個月的輔助化療的患者，其預後接近於ctDNA陰性且化療3個月，ctDNA陽性且化療3個月的預後最差。低危組中，ctDNA陽性但化療3個月的預後最差，ctDNA陰性化療3個月和6個月以及ctDNA陽性化療6個月的預後相當。[23]這表明，在經過臨床病理分期之後，還能進一步根據ctDNA的結果進行風險分層，部分患者還可以做“減法，部分患者還需要做“加法”。基於ctDNA的MRD監測目前已經寫入2021版結腸癌NCCN指南（2021.V2版），在術後復發風險和輔助治療章節中，增加ctDNA檢測方法，希望透過ctDNA檢測等技術能夠提供預後和預測資訊，以幫助II期或III期結腸癌患者輔助治療的決策。
【參考文獻】
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