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研究人類演化的最佳方式之一，就是同演化層面上與我們密切相關的非人類物種進行對比，並找出其中的相似性。儘管這能夠幫助科學家尋找我們身為人類的關鍵，但它所提供的視野卻過於狹窄，因此極難定義。為了消除這一矛盾，來自美國斯坦福大學（Stanford University）的研究者們發明了一項用來比對基因差異的新技術。
透過用該技術進行的兩組獨立實驗，研究人員發現了人類與黑猩猩間新的遺傳差異：SSTR2和EVC2顯著的表達差異。SSTR2是一個在大腦皮層中調控神經元的活動的基因，並已知與人類的某些神經精神疾病（例如阿爾茨海默病和精神分裂症）相關，而EVC2則與面部形狀緊密相關。研究結果分別發表於《自然》（Nature）與《自然·遺傳學》（Nature Genetics）。
“研究人類演化具有重要意義，這不僅僅是為了理解我們從何而來，也是為了搞清楚為什麼人類會患上那些其他物種中未曾出現的疾病，”本文的通訊作者，近期於斯坦福大學遺傳學專業畢業的Rachel Agoglia表示。
發表於《自然》的研究闡述了這項新技術的細節。它涉及將人類和黑猩猩的面板細胞修飾，使其表現出類似幹細胞的行為，然後讓兩者融合。幹細胞具有在人為干預下分化為多種其他細胞型別的能力（但無法產生完整生物體）。
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“這些細胞在此類研究中發揮著重要且特別的作用，使我們能夠精確地並行對比人類和黑猩猩的基因和它們的活性。”斯坦福大學人文與科學學院（Stanford's School of Humanities and Sciences）的生物學副教授Hunter Fraser表示。Fraser是《自然·遺傳學》研究的資深作者，並且與斯坦福藥學院（Stanford School of Medicine）精神病學和行為科學準教授Sergiu Pașca同為《自然》研究的共同資深作者。
順式調控元件（cis-regulatory element）會影響位於同一條DNA分子或染色體上附近基因的表達，而Fraser實驗室致力於探索在此層面比對人類與其他靈長類動物遺傳資訊的方式。而另一類元件——反式調控因子（trans-regulatory factor），能夠調控位於基因組中其他染色體上遙遠基因的表達。由於它們產生的廣泛影響，在緊密相關的物種中，反式調控因子（例如蛋白質）相比於順勢調控元件更不容易發生變化。
但即使科學家已經能夠採用人類和黑猩猩中相似的細胞進行試驗，他們仍然需要提防潛在的干擾因素。比如說，Pașca解釋道，不同物種之間發育時序的差異顯著阻礙著大腦發育的研究。這是因為人類大腦與黑猩猩大腦會以極為不同的速度發育，而且並沒有一種明確的方式來將兩者直接比對。將人類和黑猩猩的DNA置於同一個細胞核中，使科學家能夠排除大部分的干擾因素。
在利用這些細胞的初步實驗中，Agoglia誘導細胞形成皮質球狀體（cortical spheroids），這是一種類器官，由一束腦細胞構成，高度模擬了發育中的哺乳動物大腦皮質。Pașca實驗室處在發展大腦類器官和類組裝體（assembloid）領域的前沿，並以此研究人類大腦如何組裝，以及疾病如何影響這一過程。
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“人類大腦在它大多數的發育階段中都是無法被介入研究的，無論是分子層面還是細胞層面，因此我們引入了皮質球來幫助我們介入這些關鍵過程，”Pașca表示，他同時也是斯坦福大腦器官發生學（Stanford Brain Organogenesis）專案主管（Bonnie Uytengsu and Family Director）。
當大腦細胞組成的3D簇在培養皿中發育成熟，它在這個過程中會模擬其物種早期神經發育的遺傳活動。由於人類和黑猩猩的DNA被“繫結”，置於相同的細胞環境中，它們因而被暴露在相同的條件下，並且平行成熟。因此，研究者們藉此觀測到的遺傳活動差異，能夠被合理地歸因於兩個物種間真實存在的遺傳學差異。
研究者利用生長了200天的融合細胞來培育類腦器官，並藉助它鎖定了數千個在不同物種間表現出順勢調節差異的基因。他們決定深入研究其中一個名為SSTR2的基因。這個基因編碼促生長素抑制素（somatostatin）神經遞質受體，在人類神經元中大量表達。研究人員進一步比較了人類和黑猩猩細胞，並確認這種蛋白質在人類皮層細胞中的表達量更高。在此之上，研究人員用能夠結合SSTR2的小分子藥物處理黑猩猩與人類細胞，並發現相比於黑猩猩的細胞，人類神經元對它的反應更加顯著。
這表明人類皮層迴路的神經元活動能夠經由神經遞質進行調節。有趣的是，因為 SSTR2 參與了許多腦部疾病，這種神經調節活動可能同樣與疾病相關。
“在靈長類腦部的演化過程中，神經迴路中可能加入了極其複雜的神經調控特徵，而這些調控過程在特定條件下會被擾亂，從而增加其對神經精神疾病的易感性。”Pașca表示。
Fraser表示，這些結果本質上“證明了我們在這些融合細胞中觀測到的現象確實與細胞的生理相關”。
在發表於《自然-遺傳學》的研究中，實驗小組將他們的融合細胞誘導為顱神經嵴（neural crest）細胞。此結構在頭骨和麵部引發骨骼和軟骨的產生，並決定面部長相。
“我們對於這些型別的細胞很有興趣，因為面部差異被認為是人類和黑猩猩之間最極端的解剖學差異之一，而且這些差異事實上能夠在諸多方面上影響我們的行為和演化，例如進食、感官、大腦增大和語言，”Fraser實驗室的博士後、釋出於《自然-遺傳學》研究的通訊作者David Gokhman表示，“同樣，人類中最常見的多種先天性疾病也與面部結構相關。”
在融合細胞中，研究者們確認了一種基因表達通路，它在黑猩猩基因中的活躍程度遠比在人類基因中更高。這其中，基因 EVC2 在黑猩猩中的活躍程度達到人類中的6倍。現有的研究已經表明，具有失活 EVC2 的人類擁有比他人更扁平的面部，這表明此基因能夠解釋人類擁有相比其他靈長類更為扁平的面部的原因。
研究者們進一步確認，25個與失活 EVC2 相關的可觀測面部特徵在人類和黑猩猩間存在明顯不同。而這其中，有23個特徵的差異並不符合研究者們基於人類中 EVC2 的低活性所做出的預期。在此之上，研究者們又降低了小鼠中 EVC2 的活性，並發現它在齧齒類動物中也能起到相似的效果，導面部發育得更為扁平。
這個新的實驗平臺並不打算取代現有的細胞比對研究，但研究者們希望它有助於帶來關於人類演化和整體演化程序的新發現。
“人類的發育和人類基因組已經被詳盡地研究了，”Fraser表示，“我的實驗室對人類演化很有興趣，不過仰賴於如此豐富的知識財富，這個成果也同樣能夠拓寬我們探索演化過程的視角。”
展望未來，Fraser實驗室正著力於將融合細胞誘導分化為其他型別的細胞，包括肌肉細胞、其他型別的神經元細胞、面板細胞和軟骨細胞，來拓寬他們研究人類獨有特質的研究範圍。與此同時，Pașca實驗室正著眼於調查與星形膠質細胞（astrocyte）相關的遺傳差異，這些細胞是中樞神經系統中體積較大的多功能細胞，但往往由於科學家更傾向於研究那些更風光的神經元而被忽視。
“人們總是在思考神經元是如何演化的，但同時我們不應該低估星形膠質細胞在演化中發生的變化。僅僅是人類與其他靈長類動物中，星形膠質細胞大小的差異就已經十分巨大，”Pașca表示。“我的導師，已故的Ben Barres，稱這些細胞為‘人類的基礎’，我們都認定他一定是發現了什麼。”
翻譯：劉詩宇
編輯：戚譯引
引進來源：斯坦福大學
本文來自：中國數字科技館
